15 000张门诊处方抗菌药物联合应用调查分析

王 波

(中国医学科学院/北京协和医学院皮肤病医院药学部，江苏 南京 210000)



15 000张门诊处方抗菌药物联合应用调查分析

王 波

(中国医学科学院/北京协和医学院皮肤病医院药学部，江苏 南京 210000)

目的：调查中国医学科学院/北京协和医学院皮肤病医院(以下简称“我院”)门诊抗菌药物联合应用情况和存在的问题，为合理用药提供参考。方法：随机抽取我院2015年1—12月门诊处方15 000张，对抗菌药物联合应用情况进行统计分析。结果：15 000张门诊处方中，抗菌药物处方1 755张，抗菌药物联合应用处方154张，抗菌药物联合应用率达8.8%(154/1 755)；其中，二联用药率为8.5%(150/1 755)，三联用药率为0.2%(4/1 755)。结论：抗菌药物的联合应用基本符合要求，有少数不合理的现象，需加强对抗菌药物联合应用的干预管理。

抗菌药物； 联合应用； 用药分析

近年来，随着细菌对抗菌药物耐药的现象日益增多，难辨梭菌的新型耐药菌株也不断出现[1]。为了延缓细菌耐药性的产生、提高疗效、减少个别药物的剂量，抗菌药物的联合应用具有重要意义[2]。联合应用抗菌药物主要是指将2种抗菌机制或抗菌谱不同的药物同时用于治疗同一种感染，达到协同或相加作用[3]。但联合用药若不合理，不仅会严重影响患者的健康，还会加重患者的经济负担，造成资源浪费。现对中国医学科学院/北京协和医学院皮肤病医院(以下简称“我院”)门诊抗菌药物联合应用情况进行调查分析，为促进我院合理联合应用抗菌药物提供参考。

1 资料与方法

随机抽取我院2015年门诊处方15 000张，从中选出所有联合应用抗菌药物的处方，共1 755张，对单张处方进行统计分析，项目包括抗菌药物的类别、品种、剂型、临床诊断及联合用药类型。根据抗菌药物的药理，可将抗菌药物大致分为4大类：繁殖期杀菌剂，如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类；静止期杀菌剂，如氨基糖苷类；速效抑菌剂，如大环内酯类、四环素类；慢效抑菌剂，如磺胺类、甲氧苄啶等[4]。

2 结果

2.1 一般情况

1 755张抗菌药物处方中，联合用药处方154张，联合用药率为8.8%；其中，二联用药处方150张，占总抗菌药物处方数的8.5%；三联用药处方4张，占总抗菌药物处方数的0.2%，无三联以上用药处方。联合应用的抗菌药物涉及7类12个品种，以大环内酯类和硝基咪唑类抗菌药物的联合应用最常见，见表1。剂型方面，包括片剂[克拉霉素、甲硝唑、四环素、多西环素(片)、甲氧苄啶)]、胶囊[罗红霉素、奥硝唑、米诺环素、多西环素(胶囊)、左氧氟沙星]和注射剂(庆大霉素、大观霉素、头孢曲松钠)。

表1 抗菌药物联合应用所涉及的品种分布Tab 1 Distribution of categories of combined use of antibiotics

抗菌药物类别药品例次数构成比/%硝基咪唑类奥硝唑、甲硝唑11236 01大环内酯类克拉霉素、罗红霉素10333 12四环素类四环素、多西环素、米诺环素5116 40甲氧苄啶类甲氧苄啶3912 54氨基糖苷类庆大霉素、大观霉素30 96氟喹诺酮类左氧氟沙星20 64头孢菌素类头孢曲松钠10 32合计311100 00

2.2 抗菌药物联合应用的临床诊断情况

二联用药处方主要为口服大环内酯类/四环素类+硝基咪唑类/甲氧苄啶等治疗痤疮、螨虫皮炎、酒渣鼻、细菌性毛囊炎；三联用药处方较少，分别为口服大环内酯类+硝基咪唑类+庆大霉素治疗痤疮、大环内酯类+硝基咪唑类+头孢曲松钠治疗淋病/沙眼衣原体感染，见表2。

表2 抗菌药物联合应用的临床诊断情况

Tab 2 Clinical diagnosis of combined use of antibiotics

临床诊断处方数/张构成比/%联合应用的抗菌药物(处方数/张)痤疮11272 73大环内酯类+硝基咪唑类(83)；四环素类+甲氧苄啶(25)；大环内酯类+甲氧苄啶(2)；大环内酯类+硝基咪唑类+庆大霉素(2)螨虫皮炎127 79大环内酯类+硝基咪唑类(1)；四环素类+硝基咪唑类(10)；大环内酯类+甲氧苄啶(1)酒渣鼻1610 39四环素类+硝基咪唑类(15)；大环内酯类+甲氧苄啶(1)细菌性毛囊炎127 79大环内酯类+甲氧苄啶(10)；大环内酯类+左氧氟沙星(2)淋病/沙眼衣原体感染21 30四环素类+大观霉素(1)；大环内酯类+硝基咪唑类+头孢曲松钠(1)合计154100 00

2.3 抗菌药物联合应用的类型分布

以硝基咪唑类联合其他抗菌药物最常见，其次为速效抑菌剂联合慢效抑菌剂，见表3。

表3 抗菌药物联合应用的类型分布

Tab 3 Distribution of types of combined use of antibiotics

联合应用类型具体类别例次数构成比/%硝基咪唑类与各类抗菌药物大环内酯类/四环素类+硝基咪唑；大环内酯类/四环素类+硝基咪唑+头孢菌素类/氨基糖苷类11271 34速效抑菌剂与慢效抑菌剂四环素类/大环内酯类+甲氧苄啶3924 84静止期杀菌剂与速效抑菌剂大环内酯类+硝基咪唑+氨基糖苷类；四环素类+氨基糖苷类31 91繁殖期杀菌剂与速效抑菌剂大环内酯类+氟喹诺酮类；大环内酯类+硝基咪唑+头孢菌素类31 91合计157100 00

注：由于有三联用药，故联合用药总例次数>联合用药总处方数

Note：due to combination of three drugs, the total number of cases with drug combination were over prescriptions of drug combination

3 讨论

根据《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[5]，临床上联合应用抗菌药物需要有明确指征，单一药物可以达到有效治疗的，不用联合用药，只有在以下情形才需要联合用药：病原菌尚未查明的严重感染；单一抗菌药物不能控制的需氧菌与厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染；单一抗菌药物不能有效控制的重症感染；长期治疗，细菌可能产生耐药性；联合用药以减少毒性较大抗菌药物的使用剂量；药物不易渗入感染部位等。我院门诊抗菌药物的联合应用基本符合上述要求，抗菌药物联合应用的现象较少，主要以二联用药为主。

痤疮是毛囊皮脂腺单位慢性炎症性疾病，痤疮丙酸杆菌、炎症和免疫反应都可能与发病机制相关，对中、重度特别是炎症较重的早期重度痤疮患者可系统性应用抗菌药物，首选四环素类抗菌药物，如多西环素、米诺环素等，只有在不能使用四环素类抗菌药物的情况下，方考虑使用大环内酯类抗菌药物[6]。痤疮丙酸杆菌为革兰阳性菌，通过释放脂酶使机体产生的游离脂肪酸刺激毛囊并诱导分泌肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素8等细胞因子产生炎症反应，还会增加基质金属蛋白酶的表达，加重炎症反应及影响炎症后基质重塑，导致瘢痕形成[7]。四环素类和大环内酯类抗菌药物对包括厌氧菌在内的许多革兰阳性菌和阴性菌有较强抑制作用，还有抗炎和免疫调节作用，其机制主要与抑制基质金属蛋白酶的活性和合成，抑制如细胞因子、活性氧等炎症介质的释放等相关[8-9]。有文献报道，多西环素片20 mg、1日2次治疗酒渣鼻时，其在体内只有抗炎活性，没有抗菌活性[10]，所以临床采用上述小剂量时只能发挥多西环素片的抗炎作用，一般不用于细菌感染性疾病。硝基咪唑类抗菌药物能抗厌氧菌和原虫感染，对需氧菌或兼性需氧菌无效，其机制是硝基咪唑类抗菌药物的硝基在无氧环境下，还原成一种细胞毒素，干扰细菌DNA代谢过程，最终使细菌死亡。四环素类抗菌药物通过与细菌核蛋白体30S亚基的A位结合，阻止氨基酰-转运RNA进入A位，从而抑制肽链增长，影响细菌蛋白质的合成；大环内酯类抗菌药物通过与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成，这2种抗菌药物的作用靶点与硝基咪唑类不同，联合应用能产生协同相加的作用，减少细菌耐药性。有文献报道，甲硝唑还能抑制机体脂质过氧化反应，有抗氧化和免疫抑制作用，可以用于治疗酒渣鼻或其他炎性皮肤病[11]。其他硝基咪唑类抗菌药物是否有类似药理作用，本调查未查到相关文献。

痤疮丙酸杆菌和蠕形螨均是正常皮肤表面常见细菌和寄生虫，治疗以有效抑制其繁殖为目的，并不是完全消灭。本调查发现，我院多分别应用大环内酯类和四环素类抗菌药物联合硝基咪唑类抗菌药物治疗痤疮、螨虫皮炎、酒渣鼻等皮肤病。治疗中、重度痤疮患者时，联合硝基咪唑类抗菌药物不仅可以增强杀灭厌氧菌的效果，还能抑制同时存在于痤疮患处的螨虫感染。螨虫皮炎治疗中，大环内酯类抗菌药物只能抑制免疫反应，并不能影响毛囊内蠕形螨的数量，联合硝基咪唑类抗菌药物可有效减少毛囊内蠕形螨数量，在这种情况下，大环内酯类与硝基咪唑类抗菌药物联合应用可产生协同作用，在抑制螨虫生长的同时还能缓解炎症情况。

对于严重的囊肿性痤疮，我院临床上常配合使用醋酸曲安奈德混悬剂+1%利多卡应注射液+庆大霉素注射液囊内注射，使病情迅速缓解。但是，氨基糖苷类抗菌药物对厌氧菌的敏感性差甚至耐药[12]，且《中国痤疮治疗指南(2014修订版)》中也只推荐配合使用醋酸曲安奈德混悬剂+1%利多卡应注射液治疗囊肿型痤疮，联合应用庆大霉素注射液缺乏合理依据。

甲氧苄啶单独使用易引起细菌耐药性，故在临床上其常与其他抗菌药物联合应用，以增强抗菌作用，减少细菌耐药现象。调查发现，我院门诊主要使用四环素类与甲氧苄啶联合治疗痤疮，大环内酯类与甲氧苄啶联合治疗痤疮、螨虫皮炎、酒渣鼻及细菌性毛囊炎，均为速效抑菌剂与慢效抑菌剂的联合应用，这2种类型的抗菌药物作用靶位不同，可产生协同抑菌作用。但在治疗螨虫皮炎时，甲氧苄啶是否也能增强四环素类及大环内酯类抗菌药物的抗炎作用，尚未可知，需要进一步研究。

感染淋病奈瑟菌或生殖道沙眼衣原体，男性常表现为尿道炎，女性常表现为宫颈炎和盆腔炎等，在不能排除厌氧菌感染的情况下，临床上常二联或三联应用抗菌药物，尽量覆盖可能的感染源。调查发现，我院临床上采用四环素类抗菌药物联合大观霉素、大环内酯类及硝基咪唑类抗菌药物联合头孢曲松来治疗。传统观点认为，头孢菌素类抗菌药物为繁殖期杀菌剂，大环内酯类抗菌药物为速效抑菌剂，两者联合应用，速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状态，导致繁殖期杀菌剂不能发挥杀菌作用而使疗效降低，产生拮抗作用[13]。但《社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2015年版)》中将大环内酯类与β-内酰胺类抗菌药物的联合应用作为重症肺炎和老年人及有基础疾病肺炎患者的经验治疗措施之一。在体外实验室条件下，大环内酯类与β-内酰胺类抗菌药物有拮抗作用，但体内情况却不相同，大环内酯类抗菌药物可抑制细菌生物被膜形成，并在细菌表面菌膜上形成孔穴，有利于β-内酰胺类抗菌药物通过孔穴进入菌膜内层而发挥杀灭细菌作用，两者具有协同功效[14]。

《社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2015年版)》也将大环内酯类联合氟喹诺酮类抗菌药物作为经验治疗措施之一，两者产生协同作用也是由于菌膜表面的孔穴利于氟喹诺酮类抗菌药物进入接触细菌，干扰细菌DNA复制而杀灭细菌。本调查发现，我院主要联合应用大环内酯类抗菌药物与左氧氟沙星治疗细菌性毛囊炎。细菌性毛囊炎主要是由葡萄球菌引起的化脓性感染，虽然左氧氟沙星对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌均有杀菌作用[15]，但如果大环内酯类抗菌药物即可控制感染，则不需要联合用药。

综上所述，我院抗菌药物的联合应用基本符合《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》的要求，也存在少数不合理现象。抗菌药物不合理的联合应用，不仅会加重患者的经济负担，还会有发生二重感染的可能，增加不良反应发生率，因此，临床医务人员仍需加强对联合应用抗菌药物的干预管理。

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Investigation and Analysis on Combined Use of Antibiotics in 15 000 Outpatient Prescriptions

WANG Bo

(Dept.of Pharmacy, Skin Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences/Peking Union Medical College,Jiangsu Nanjing 210000, China)

OBJECTIVE：To investigate the basic situation and existing problems of the combined use of antibiotics in Skin Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences(hereinafter referred to as “our hospital”), so as to provide reference for the rational drug use. METHODS: 15 000 outpatient prescriptions from Jan. to Dec. 2015 were randomly extracted from our hospital, statistical analysis was conducted on combined use of antibiotics. RESULTS: Of the 15 000 outpatient prescriptions, antibiotics prescriptions were 1 755 cases, combined use of antibiotics were 154 cases, the rate of combined use of antibiotics was 8.8%(154/1 755); among which, the rate of combination of two drugs and three drugs were respectively 8.5%(150/1 755) and 0.2%(4/1 755). CONCLUSIONS: The combined use of antibiotics in our hospital is basically in line with the requirements, but there are still some irrational phenomenon. Therefore, clinical staff need to strengthen intervention management of the combined use of antibiotics.

Antibiotics; Combined use; Analysis of drug use

R978.1

A

1672-2124(2016)11-1548-04

2016-05-04)

*药师。研究方向：医院药学。E-mail：804536857@qq.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.11.038