加味四逆汤联合化学药治疗慢性心力衰竭的系统评价

陆小华，张 璐，周厚琴，李 洋，魏士长，赵艳玲

(1.成都中医药大学药学院，四川 成都611137； 2.解放军第302医院药学部，北京 100039)



加味四逆汤联合化学药治疗慢性心力衰竭的系统评价

陆小华，张 璐，周厚琴，李 洋，魏士长，赵艳玲

(1.成都中医药大学药学院，四川 成都611137； 2.解放军第302医院药学部，北京 100039)

目的：系统评价加味四逆汤联合化学药治疗慢性心力衰竭的临床疗效及安全性。方法：计算机检索中国期刊全文数据库、中国生物医学数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据在线知识服务平台，全面收集有关加味四逆汤联合化学药治疗慢性心力衰竭的随机对照试验，检索时限均从建库至2016年8月9日。由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后，采用Rev Man 5.3软件进行文献荟萃(Meta)分析。结果：最终纳入9个随机对照试验，共693例慢性心力衰竭患者，其中治疗组348例，对照组345例。Meta分析结果显示，在化学药常规治疗的基础上加用加味四逆汤能显著提高慢性心力衰竭患者临床总有效率(RR=1.27，95%CI=1.16～1.39，P<0.000 01]，显著增加左心室射血分数(WMD=5.29，95%CI=3.21～7.36，P<0.000 01)，显著降低中医症状评分(WMD=-7.52，95%CI=-13.61～-1.44，P=0.02)，并显著增加每搏输出量(WMD=6.43，95%CI=2.61～10.26，P=0.001 0)。结论：在化学药基础上加用加味四逆汤治疗心力衰竭，可提高临床疗效。

加味四逆汤； 慢性心力衰竭； 系统评价； Meta分析

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心血管系统疾病发展的终末阶段，其主要临床表现为呼吸困难、乏力及液体潴留。中医将CHF归属于“心悸”“喘证”“水肿”等范畴。该病的基本病机概括为阳气虚衰、血瘀水停，其中阳气虚衰为本，血瘀水停为标，而血瘀、水饮又会进一步耗损阳气，加重症状。现代医学着眼于减轻症状、改善功能、提高生存率和延缓疾病进展，建立了包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂及地高辛等药物的较为完善的心力衰竭治疗方案[1]。四逆汤出自《伤寒论》，“少阴病，饮食入口则吐，心中温温欲吐，复不能吐。始得之，手足寒，脉弦迟者，此胸中实，不可下也，当吐之。若膈上有寒饮，干呕者，不可吐也，当温之，宜四逆汤”[2]。据临床报道，加味四逆汤对心力衰竭的防治有显著疗效，而目前尚缺乏系统有效的评价[3]。本研究拟通过严格文献纳入，系统评价加味四逆汤治疗CHF的有效性和安全性，为临床应用加味四逆汤治疗CHF提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型：以四逆汤为主方治疗CHF患者的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无语言、盲法、分配隐藏限制。

1.1.2 研究对象：CHF患者的年龄、性别、病程、病例来源不限，其现代医学诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[1]或Framingham诊断标准[4]，中医诊断参照2002年国家药品监督管理总局《中药新药临床研究指导原则》[5]或参考《中药新药治疗充血性心力衰竭的临床研究指导原则》；心功能分级依照美国心脏病协会标准委员会纽约心脏病协会于1994年修订的分级标准，并参考美国心脏协会于1994年增加的客观评定分级标准进行分级。

1.1.3 干预措施：对照组患者接受常规化学药(琥珀酸美托洛尔、卡托普利、地高辛、螺内酯等)治疗；治疗组患者在对照组基础上给予加味四逆汤加减，剂型、给药方法不限。

1.1.4 结局指标：(1)主要观察指标为临床总有效率。显效：临床症状体征消失，心功能达到Ⅰ级或心功能提高2级；有效：症状及体征部分缓解或心功能提高1级，但未达到心功能Ⅰ级；无效：症状及体征无改善，心功能分级无变化；恶化：心功能恶化1级或1级以上。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。(2)左心室射血分数(LVEF)、左心室每搏输出量(SV)、中医症状评分。

1.2 排除标准

排除综述、动物实验等非随机对照的临床试验；无明确的诊断标准或诊断标准未得到公认；四逆汤方增加的药物，不能体现中医温阳通脉治法；四逆汤不同剂型之间的临床对照试验；无法追溯到试验数据的研究等。

1.3 检索策略

检索仅限中英文，全面检索中国期刊全文数据库、中国生物医学数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据在线知识服务平台已发表四逆汤或四逆汤加减治疗心力衰竭的RCT，检索年限均从建库至2016年8月9日。中国生物医学数据库高级检索“四逆汤”[常用字段：智能]AND“慢性心力衰竭”[常用字段：智能]，“加味四逆汤”[常用字段：智能]AND“慢性心力衰竭”[常用字段：智能]；中国期刊全文数据库、 中文科技期刊全文数据库、万方数据库采用主题检索“四逆汤”AND“慢性心力衰竭”、“加味四逆汤”AND“慢性心力衰竭”。

1.4 数据提取和偏倚风险评估

由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用Excel软件提取资料，提取内容主要包括：(1)纳入研究的一般特征及基本情况；(2)干预措施具体实施方法；(3)用药疗程；(4)药品不良反应。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 推荐的针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价[6]。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.3软件对数据进行Meta分析。对于二分类变量选用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)作为效应量；对于连续性变量选用加权均数差(WMD)及其95%CI作为效应量。采用χ2检验估计是否存在统计学异质性，采用I2检验估计异质性大小(I2=25%、50%和75%，分别代表存在低、中、高等程度异质性)。若各研究结果间不存在统计学异质性(P≥0.10，I2≤50%)，可采用固定效应模型；反之，若异质性较大，分析其可能的原因，考虑采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出相关文献162篇，排除重复文献47篇，再排除动物实验和机制研究、个案及经验报道、综述，对符合纳入标准的26篇文献进行全文阅读，排除急性心肌梗死、肺源性心脏病、急性左心衰竭、严重肾功能不全等其他不相关的文献后，最终纳入符合标准的9篇文献，见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Document selection process and result

2.2 纳入文献的基本特征

最终纳入9篇文献，共693例CHF患者，其中治疗348例，对照组345例，2组患者性别、年龄、疾病类型等方面的差异无统计学意义(P<0.05)。对照组患者给予化学药常规治疗，治疗组患者在对照组基础上给予加味四逆汤加减，疗程1～12周，见表1。

2.3 纳入文献质量的方法学评价

按照Cochrane协作网提供的偏倚风险评估方法，仅1篇文献[14]采用随机数字表法分组，1篇文献[7]采用就诊顺序分组，其余文献均未描述具体随机分组方法。所有文献均未描述隐蔽分组方法，均未对研究者、受试者和结局测量者实施盲法；均无法从文献中得到足够的选择性报告偏倚的信息，尚不能判断是否存在其他偏倚来源，见图2。

2.4 有效性Meta分析结果

2.4.1 总有效率：共6篇文献[10-15](n=411)依据心功能和症状体征改善情况统计了总有效率。各研究间存在同质性(P=0.95，I2=0%)，故采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，治疗组患者总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.27，95%CI=1.16～1.39，P<0.000 01)，见图3。以总有效率为结局做倒漏斗图分析，结果显示，分布趋势不对称，见图4。

表1 纳入文献的基本特征

Tab 1 General characteristics of included literatures

纳入文献病例数(治疗组/对照组)年龄/岁(范围， x±s)(男性/女性)/例病程(范围，均值， x±s)干预措施治疗组对照组疗程王军梅(2016年)[7]38/3745～85，64 3538/370 8～12年加味四逆汤加减(1日2次)+化学药常规治疗化学药常规治疗12周郭殿礼(2010年)[8]30/30治疗组：66 57±7 60对照组：65 17±6 64治疗组：16/14对照组：18/12未提及加味四逆汤加减(1日2次)+化学药常规治疗化学药常规治疗4周张人之等(2015年)[9]44/43治疗组：64 3±8 9对照组：63 1±7 8治疗组：24/20对照组：22/21>2 5年加味四逆汤加减(1日3次)+化学药常规治疗化学药常规治疗8周黄云声等(2009年)[10]30/30治疗组：60 24±3 15对照组：62 12±3 31治疗组：13/17对照组：14/16未提及加味四逆汤加减(1日2次)+化学药常规治疗化学药常规治疗2周朱祖峰(2014年)[11]36/35治疗组：52～93，42 5对照组：60～92，43 0治疗组：21/15对照组：26/9治疗组：1～10年，4 75年对照组：1～11年，4 87年加味四逆汤加减(1日1剂)+化学药常规治疗化学药常规治疗2周喻少峰(2014年)[12]51/51治疗组：62～82，70 8对照组：62 5～84 5，69 6治疗组：38/13对照组：37/14治疗组：2 9年对照组：3 4年加味四逆汤加减(1日2次)+化学药常规治疗化学药常规治疗20d王艳民(2016年)[13]36/3644～75，69 642/303～7d加味四逆汤加减(1日1剂)+化学药常规治疗化学药常规治疗1周姜美玲等(2014年)[14]40/40治疗组：62 65±7 87对照组：63 48±8 67治疗组：21/19对照组：23/17治疗组：(3 65±1 54)年对照组：(3 57±1 68)年加味四逆汤加减(1日2次)+化学药常规治疗化学药常规治疗12周王评等(2014年)[15]43/43治疗组：63 37±10 54对照组：64 42±10 61治疗组：22/21对照组：23/20治疗组：(3 54±1 63)年对照组：(3 76±1 54)年加味四逆汤加减(1日2次)+化学药常规治疗化学药常规治疗12周

图2 方法学质量评价汇总图Fig 2 Methodological quality evaluation summary figure

2.4.2 LVEF：共5篇文献[7-9，14-15](n=388)报道了LVEF变化。各研究间存在统计学异质性(P=0.03，I2=63%)，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，治疗组患者LVEF明显高于对照组，差异有统计学意义(WMD=5.29，95%CI=3.21～7.36，P<0.000 01)，见图5。

2.4.3 中医症状评分：共3篇文献[9，14-15](n=253)报道了中医症状评分变化。各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，治疗组患者中医症状评分显著低于对照组，差异有统计学意义(WMD=-7.52，95%CI=-13.61～-1.44，P=0.02)，见图6。

图3 2组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of the total effective rate between two groups

图4 总有效率的倒漏斗图(n=6)Fig 4 Inverted funnel figure of the total effective rate(n=6)

2.4.4 左心室SV：共3篇文献[7-9](n=222)报道了SV变化。各研究间存在统计学异质性(P=0.009，I2=79%)，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，治疗组患者SV显著高于对照组，差异有统计学意义(WMD=6.43，95%CI=2.61～10.26，P=0.001 0)，见图7。

2.5 不良反应

9篇文献中，3篇[7-8，14]明确指出未发现肝、肾损害加重，未引起血小板计数降低，未出现严重胃肠道不良反应，均未出现致命性心律失常等；其余6篇[9-13，15]未提及不良反应发生与否。

图5 2组患者LVEF变化比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of changes of LVEF between two groups

图6 2组患者中医症状评分变化比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of changes of traditional Chinese medicine symptom score between two groups

图7 2组患者左心室SV变化比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest plot of comparison of changes of SV between two groups

3 讨论

3.1 临床疗效

加味四逆汤是在四逆汤、四逆加人参汤、茯苓四逆汤等四逆汤类方剂的基础上化裁而成，主要由附子、干姜、甘草、红参等组成，基于其益气温阳、祛瘀利水的作用机制，临床上用于心肾阳虚证CHF的治疗。Meta分析结果显示，在化学药常规治疗基础上加用加味四逆汤，能显著提高总有效率、增加LVEF、降低中医症状评分、增加左心室SV，能很好地改善CHF患者的心功能。

3.2 本系统评价的局限性

本研究所纳入RCT的方法学质量较低，样本量小，多数文献未对具体的随机方法和随机方案隐藏进行描述，故无法准确判断其随机的执行情况。倒漏斗图分析结果显示不对称，考虑存在发表偏倚和方法学低下。图1提示，可能存在阴性结果的研究并未发表。

RCT是循证医学中证据等级最高的试验，然而其实施难度较大，对于指导科学研究和临床应用有较大意义，其准确性对于医学的发展极为重要。本研究结果显示，尽管目前国内报道的加味四逆汤治疗CHF的RCT数量较多，但质量普遍偏低，一方面可能与试验设计和实施有关，另一方面也可能存在与文献报道不规范的情况。因此，在强调试验方案设计和实施的同时，也应该重视实验结果的报告全面、真实、可靠，具有可重复性。

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Systematic Review on Modified Sini Decoction Combined with Chemical Drugs in Treatment of Chronic Heart FailureΔ

LU Xiaohua1,2, ZHANG Lu1,2, ZHOU Houqin1,2, LI Yang1,2, WEI Shizhang2, ZHAO Yanling2

(1.Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Chengdu 611137, China; 2.Dept.of Pharmacy, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China)

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of modified Sini decoction combined with chemical drugs in treatment of chronic heart failure. METHODS: CBM, CNKI, VIP, Wanfang data base were randomly retrieved to collect the randomized controlled trials(RCTs) of the modified Sini decoction combined with chemical drugs in treatment of chronic heart failure till Aug. 9th, 2016. After two reviewers separately screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data and assessed the methodological quality of the included studies, data were analyzed with RevMan 5.3 software. RESULTS: Totally 9 RCTs were included with 693 patients involved, among which 348 cases for treatment group and 345 cases for control group. According to the Meta-analysis, modified Sini decoction combined with conventional chemical drugs treatment were more efficiently in improving clinical total effective rate(RR=1.27，95%CI=1.16-1.39，P<0.000 01), increasing left ventricular ejection fraction(LVEF)(WMD=5.29，95%CI=3.21-7.36，P<0.000 01), and decreasing traditional Chinese medicine symptom score(WMD=-7.52，95%CI=-13.61--1.44，P=0.02)，lifting stroke volume(SV)(WMD=6.43，95%CI=2.61-10.26，P=0.001 0), compared with conventional chemical drugs treatment alone. CONCLUSIONS: Conventional chemical drugs treatment combined with modified Sini decoction in treatment of chronic heart failure can improve the clinical efficacy.

Modified Sini decoction; Chronic heart failure; Systematic evaluation; Meta-analysis

国家自然科学基金资助项目(No.81173571、No.81573631)

R932

A

1672-2124(2016)11-1447-04

2016-08-29)

*在读硕士研究生。研究方向：中药理论与研究。E-mail：luxh0305@163.com

#通信作者：主任药师，博士，研究员，博士生导师。研究方向：中药药理学。E-mail：zhaoyl2855@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.11.002