临床药师对双联抗血小板药物致上消化道出血的药学监护

刘　腾杜金凤韩　强（1.徐州医学院附属医院药学部　徐州　221006；2.新疆伊犁州奎屯医院　伊犁 833200）

临床药师对双联抗血小板药物致上消化道出血的药学监护

刘腾1杜金凤2韩强1*（1.徐州医学院附属医院药学部徐州221006；2.新疆伊犁州奎屯医院伊犁 833200）

临床药师 双联抗血小板药物 上消化道出血 药学监护

经皮冠状动脉介入术（PCI）后，常规口服阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗已经成为预防支架内血栓形成的标准化治疗。阿司匹林通过抑制环氧合酶（CO），一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡。氯吡格雷通过作用于血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。抗血小板药物是一柄“双刃剑”，双联抗血小板虽能有效降低缺血事件发生率，但同时增加了上消化道出血发病率，约占血管成形术后的2.3%［1］。现就一例PCI术后患者服用双联抗血小板药物致上消化道出血事件分析如下。

1　病例资料

患者前天下午无明显诱因下感上腹部不适，食欲欠佳，无头晕、恶心，当时未予重视，今晨晨起大便时，突发一过性意识丧失，醒来后恶心、呕吐，呕吐物为咖啡色样，大约150mL，伴头晕、四肢无力。自述今晨大便为黑色，现为进一步诊治，入心血管内科。患者一月余前因“突发胸痛不适4h余”入院，诊断为急性心肌梗死Killsp 1级，行急诊PCI后植入一枚支架，术后一直服用双联抗血小板药物。患者既往有高血压病史，最高血压170/ 110mmHg，自服马来酸氨氯地平、缬沙坦降压药物，血压控制尚可。37年前因下颌骨骨髓炎行手术治疗，14年前因外伤右足底骨折行手术治疗。患者无食物、药物过敏史，吸烟、饮酒史30年，每日40支，每日饮酒4两。

体格检查：BP 116/70mmHg，P 65次/min，两肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿性啰音，心率65次/min，A2＞P2，律齐。双下肢无水肿。

辅助检查：心电图：窦性心律，HR 65次/min。血常规（急）：白细胞计数13.9×109/L↑，中性粒细胞百分比93.9%↑，淋巴细胞百分比4.0%↓，中性粒细胞计数13.05×109/L↑，淋巴细胞计数0.6×109/L↓，红细胞计数4.08×1012/L↓，血红蛋白129g/L↓，红细胞比容37.3%↓，血小板计数163×109/L。生化+肌钙蛋白（急）：葡萄糖5.82mmol/L，总胆固醇2.64mmol/L↓，甘油三酯1.94mmol/L↑，钾离子4.46mmol/L，钠离子133.6mmol/L↓，氯离子98.6mmol/L，血尿素12.83mmol/L↑，肌酐57μmol/L，谷草转氨酶24U/L，谷丙转氨酶61U/L，超敏肌钙蛋白＜0.01μg/L，肌酸激酶同工酶7U/L。凝血功能2（急）：抗凝血酶Ⅲ活性122%↑，凝血酶原时间12.1sec，百分活动度88.5%，国际标准化比值1.05，活化部分凝血活酶时间24.0sec，D-二聚体0.63μg/mL↑。

2　病程与治疗

患者，男性，67岁。患者因冠心病，急性后壁心肌梗死（亚急性期），上消化道出血，高血压3级（极高危），于10月27日入院。患者心电图示窦性心率，心率65次/min，BP 116/110mmHg，患者自述大便时突发一过性意识丧失，醒来后恶心、呕吐，呕吐物为咖啡色样，大约150mL，伴头晕、四肢无力，且自述大便为黑色，查血红蛋白129g/L明显降低，原因考虑消化道出血，患者有呕血，黑便等现象，同时长期口服氯吡格雷，拜阿司匹林有胃黏膜出血等风险，嘱患者留取大便行粪便隐血试验。给予患者富马酸比索洛片2.5mg qd po，0.9%氯化钠注射液100mL/注射用泮托拉唑钠60mg q12h ivgtt，0.9%氯化钠注射液50mL/注射用奥曲肽0.3mg qd泵入，0.9%氯化钠注射液250mL/盐酸雷尼替丁注射液50mg qd ivgtt。10月29日患者自述大便仍发黑，无明显改变，BP 124/64mmHg，心率69次/min。患者查淀粉酶30U/L，超敏C-反应蛋白3.53mg/L，血红蛋白117g/L↓，红细胞计数3.69×1012/L↓，粪便隐血阳性，确定为患者服用抗血小板药物引起的消化道出血。同时患者自述有胃溃疡病史，予查C14呼气试验明确有无幽门螺旋杆菌感染，待平稳后予查胃镜明确胃部情况。告知患者低盐低脂流质饮食，将比索洛尔增加至5mg qd po，给予缬沙坦40mg qd po，瑞舒伐他汀钙片10mg qn po，0.9%氯化钠注射液250mL/环磷腺苷葡胺注射液120mg qd ivgtt，铝碳酸镁片500mg tid po，5%葡萄糖注射液250mL/大株红景天10mL qd ivgtt，盐酸雷尼替丁改为口服0.15g bid，患者为急诊PCI术后，为防止形成支架内血栓，加用氯吡格雷75mg qd po。11月1日患者BP 126/64mmHg，P 64次/min，大便仍发黑，查幽门螺旋杆菌阴性，胃镜显示十二指肠球部溃疡9A1期，慢性浅表性胃炎伴糜烂。盐酸雷尼替丁胶囊改为枸盐酸雷尼替丁胶囊200mg bid po。11月4日患者自述大便转黄，未有明显胃部不适现象。加用阿司匹林肠溶片100mg qd po，继续观察是否有出血的现象。11月6日患者未诉有黑便，且无明显胃部不适现象，给予办理出院。

3　病例分析与讨论

PCI术后消化道出血对于心脏影响较大。首先大出血会使血容量下降，心率加快，心肌灌注减少；其次出血后必然调整抗血小板治疗方案，使发生心肌再梗及支架内血栓概率增加；而输血也可能触发机体炎症，引起支架内血栓的形成。该患者一月前急诊行PCI术，植入一枚支架，术后规律服用双联抗血小板药物，在大便时突发一过性意识丧失，醒来后恶心、呕吐，呕吐物为咖啡色样，大约150mL，伴头晕、四肢无力，且自述大便为黑色，查粪便隐血为阳性，诊断为抗血小板药物引起的上消化道出血。大量临床研究已证实抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处。阿司匹林的不良发应以消化系统为主，其中以上消化道损伤更常见。氯吡格雷可加重消化道损伤。服用抗血小板药物后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰［2］。患者术后规律服用抗血小板药物1月余，且自述既往有胃溃疡病史，患者出血的风险大大增加。同时消化道出血与年龄也有关系，该患者67岁，老年患者是高危人群，年龄越大，危险越大，低剂量阿司匹林相关的上消化道出血风险随年龄增长而增加（年龄每增加1岁，消化道出血发生率增加2.3%）［3］，消化性溃疡发生率年龄≦65岁为0.1‰，＞65岁者为1.07‰［4］。患者查HP感染为阴性，对于患者治疗是有益的，HP感染会增加有溃疡病史患者溃疡复发的风险。

患者发生消化道损伤，是否停用抗血小板药物需要根据消化道损伤的危险和心血管疾病的危险进行个体化评价。若为一级或二级预防时服用阿司匹林发生出血，不建议更换为氯吡格雷片，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗。美国心脏病学会（ACC）指南下调了因消化道损伤不能耐受阿司匹林的冠心病患者可采用氯吡格雷替代的证据等级［1］；如果仅表现为消化不良的症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药和胃黏膜保护剂；如患者发生活动性出血，常常需要停用抗血小板药物直到溃疡愈合。该患者为PCI术后停用抗血小板药物会增加血栓事件的风险，继续使用又会加重患者上消化道出血的症状。根据抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识［5］，患者联合使用抗血小板药物时，如果发生出血，应考虑减少药物种类和剂量。当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有抗血小板药物，停药3～5d后，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危风险的患者。该患者入院时上消化道出血严重，伴一过性的意识丧失，呕吐物为咖啡色，黑便，给予停止使用阿司匹林与氯吡格雷，3d后，患者症状好转给予氯吡格雷，同时给予患者质子泵抑制剂（PPI）。PPI可明显降低服用阿司匹林和（或）氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率［6］。PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物，优于米索前列醇等黏膜保护剂和H2受体拮抗剂。若患者无法使用PPI可选择H2受体拮抗剂。同时PPI与氯吡格雷有竞争性抑制作用，证据主要来自药代动力学的体外研究和血小板活性的检测。奥美拉唑使氯吡格雷抑制血小板聚集的作用减弱，推测与奥美拉唑主要通过CYP2C19代谢，同时又是CYP2C19的强效抑制剂有关。其中泮托拉唑或雷贝拉唑的抑制作用最低［7］。患者经治疗，大便转黄，未有消化道出血症状，给予出院。

患者出院后临床药师应长期随访，患者为高危人群，在长期治疗中，除了严格掌握抗血小板药物适应症并使用正确剂量外，还需要注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应，尤其在用药12个月内，注意有无黑便或不明原因贫血，以早期发现不良反应。患者自行监测粪便颜色，1～3个月定期检查粪便潜血及血常规，若出现异常及时诊治，可防止患者发生严重消化道出血而导致不良后果。

4　总结

阿司匹林导致胃黏膜的损伤是上消化道出血发病基础，手术后的应激状态下，胃酸的过多分泌，造成胃黏膜的损伤是出血的根本原因，氯吡格雷又可加重消化道损伤，术后抗血小板药物的应用使出血后的止血难度增加。然而上消化道出血时停用抗血小板药物，使支架内再狭窄的发生率升高。在工作中，临床药师应最大限度地控制药物相关危险因素预防上消化道出血，对有吸烟史、实验室检查指标异常、高龄、高血压、肥胖的冠心病患者，在服用双联抗血小板药物期间，要经常观察大便颜色，定时检查大便常规隐血试验，服药期间如出现有上腹不适等症状，应及时到医院检查或调整药物剂量甚至停药，同时应尽早联用PPI类药物以减轻抗血小板聚集药物对上消化道的损害。总之，临床药师对PCI术后服用双联抗血小板药物的患者，应认识到重视预防出血与防止心血管事件的再次发生具有同等的重要性。

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［4］Taha AS，Angerson WJ，Prasad R，et a1．Clinical trial：the incidence and early mortality after peptic ulcer perforation，and the use of low—dose aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs．Aliment Pharmacol Ther，2008，28：878-885．

［5］抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识［J］.中华内科杂志，2013，52（3）：264.

［6］Chen J，Yuan YC，Leontiadis GI，et a1．Recent safety concems with proton pump inhibitors．J Clin Gastroenterol，2012，46：93—114．

［7］LixQ，Andersson TB，Ahlstrijm M，et a1．Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprasole on human cytochrome P450 activities．Drug Metab Dispos，2004，32：821-827．

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