生物治疗策略治疗恶性淋巴瘤的临床效果

2016-12-18李想才简航宇广东省博罗县人民医院博罗516100

北方药学 2016年2期

李想才　简航宇（广东省博罗县人民医院　博罗　516100）

·综述·

生物治疗策略治疗恶性淋巴瘤的临床效果

李想才简航宇（广东省博罗县人民医院博罗516100）

近年来，恶性淋巴瘤的临床发病率有明显的增长趋势，对人类健康造成了严重威胁，传统的放疗、化疗、手术方法治疗恶性淋巴瘤的疗效有限，疗效往往不尽如人意。近几十年来，随着免疫学及生物技术的发展进步，生物治疗策略在恶性淋巴瘤治疗中的应用越来越广泛。在传统化疗基础上，联用蛋白抑制剂、单克隆抗体、肿瘤疫苗等生物治疗方案，有助于提高临床疗效，降低不良反应发生率，延长远期生存期。本文现针对生物治疗策略在恶性淋巴瘤治疗中的应用进展，做一简略的综述。

恶性淋巴瘤生物治疗策略免疫治疗

统计数据显示［1］，NHL（非霍奇金淋巴瘤）在近30年内的发病率提高了1倍左右，NHL发病率的迅速增长与多种因素有关，比如环境污染、HIV感染、人口老龄化等。一项前瞻性实验研究显示，在侵袭性NHL治疗方案中，CHOP（环磷酰胺-阿霉素-长春新碱-强的松）化疗方案与之前的第二、三代化疗方案比较，生存优势并不显著，反而毒性有所增加。由此可见，对恶性淋巴瘤采用传统化疗药物已难以获得理想的治疗效果，所以有必要另辟蹊径，探寻一种全新的治疗方案。随着免疫学及生物技术的发展进步，抗癌药物也从过去的“细胞毒性攻击”逐渐向“非细胞毒性调节”转变。

1　主动免疫治疗

所谓的主动免疫治疗，就是指在宿主的诱导下，机体自动产生的一种拮抗肿瘤的免疫效应。主动免疫治疗以疫苗接种为主，对于治疗后仅有较小残余病灶者以及肿瘤缓解期病例，进行疫苗接种可获得最佳的效果。主动免疫治疗常用的疫苗有DNA疫苗、独特型疫苗、树突细胞（DC）疫苗3类。
1.1 DNA疫苗：此类疫苗具有制备简单的优点，广受临床关注。DNA在进入人体后，会产生编码蛋白质，直接将编码蛋白抗原的基因克隆到真核表达载体中，即可制成肿瘤疫苗。将疫苗注入人体，会产生抗原蛋白，从而诱导机体产生免疫反应。现阶段关于治疗恶性淋巴瘤的DNA疫苗研究，以B细胞淋巴瘤居多，在动物模型实验中表现出了良好的免疫效果。
1.2 DC疫苗：树突细胞是生物学领域公认的有效的抗原呈递细胞（APC），树突细胞可表达MHC分子（Ⅰ、Ⅱ类及刺激分子），所以可活化毒T细胞，呈递特异抗原，经体外肿瘤抗原孵育，再输注到患者体内，即可诱导机体产生特异性免疫效应［2］。
1.3独特型疫苗：在淋巴瘤表面，有一种独特型抗原，具有良好的自身免疫作用，可作为主动免疫治疗中的特异性肿瘤抗原，能激活免疫监视系统，杀灭残留癌细胞，以治愈淋巴癌。抗独特型抗体是在独特性抗体（IdAb）诱导下产生的，具有抗原替代作用，可诱导产生免疫应答。国外有文献报道［3］，这种独特型疫苗可诱导产生杀伤性T淋巴细胞（CTL）和特异性抗体，临床研究证实，应
用该疫苗治疗化疗后滤泡性淋巴瘤，具有明显的疗效。

2　被动免疫治疗

2.1免疫放射疗法：基本上所有的B细胞会表达CD20。目前，经美国食品药品管理局批准的用于免疫放射治疗的药物有2种：Bexxar、Zevalin，CD20是二者共同的标识抗体。其中Zevalin是一种免疫螯合物，有效成分为鼠源性抗CD20抗体，该药物也是治疗恶性淋巴瘤最常用的放射免疫药物。Zevalin是利用射线杀灭癌细胞的，在进入人体后，可与肿瘤表面抗原结合直接产生作用，对内部血供差、体积较大的肿物仍有显著效果。比起单用美罗华，Zevalin发出的粒子的穿透力更强，所以对肿瘤细胞的杀伤能力也更强。对于化疗后复发的、美罗华难治愈的、CD20阳性的滤泡性非霍奇金淋巴瘤（FL），临床多应用Bexxar进行免疫放射治疗。Bexxar可引起骨髓抑制等副作用，有过烷化剂应用史者，还可能发生急性白血病和骨髓增生异常综合征［3］。在应用该药物前，必须对骨髓情况进行评价，对于骨髓功能不良或癌细胞侵犯骨髓＞25%者，均不建议应用Bexxar或Zevalin进行治疗。

2.2单克隆抗体疗法

2.2.1抗CD20抗体：美罗华（即利妥昔单抗）是人-鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，在人体内不会引发人抗鼠抗体。FAD（美国食品药品管理局）在1997年批准利妥昔单抗可用于治疗难治性、复发性、CD20阳性的滤泡性或低度恶性B细胞NHL，该药物也是首个治疗肿瘤的单克隆抗体［4］。美罗华的抗肿瘤机制为：补体依赖性杀伤作用（CDC）、抗体依赖性杀伤作用（ADCC）、化疗增敏作用、诱导细胞凋亡作用。有临床研究显示［5］，对难治性、复发性FL采用美罗华进行治疗，对bcl-2基因重排进行检测结果显示，在分子学层面的总缓解率达48%，6%为完全缓解，中位肿瘤进展期12个月，再次应用美罗华治疗复发者，缓解率仍较高（40%），中位肿瘤进展期为17个月。另外，国外还有研究显示，对复发性CD20阳性各亚型HD（霍奇金氏病）患者、淋巴细胞主型HD患者应用美罗华均有效。

2.2.2抗CD22抗体：在肿瘤B细胞及正常B细胞中，均有广泛的CD22抗原表达，抗CD22抗体是对针对CD22抗原的人源性IgG（免疫球蛋白G）单克隆抗体。该抗体主要对弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型裂细胞性淋巴瘤产生抗肿瘤效应。对于耐美罗华的淋巴瘤，抗CD22抗体有效。单用抗CD22抗体或与美罗华联用治疗难治性或复发性侵袭性、惰性NHL，均具有显著的疗效，毒副反应少，安全性高。

2.2.3抗CD52抗体：在正常的B淋巴细胞、T淋巴细胞及恶性淋巴细胞中，CD52均有高表达，但在造血干细胞中无表达。该抗体是一种针对CD52抗原的人源性单克隆抗体。早在2001年，抗CD52抗体就被FDA批准用于临床治疗。目前，关于抗CD52治疗恶性淋巴瘤的作用机制还没有明确阐释，在体外作用方面，该抗体与美罗华较为相似。该抗体对脾脏、骨髓、血液病变的疗效尤为显著，但对淋巴结病变的疗效相对较差。有研究显示，对慢性淋巴细胞白血病应用抗CD52抗体治疗的有效率达33%。乏力、腹泻、呼吸困难、恶心呕吐、低血压、皮疹、畏寒、发热等，均是应用抗CD52抗体后的常见副反应。

3　过继免疫治疗

过继免疫治疗，是指取有肿瘤免疫力的供者的淋巴细胞，输送至肿瘤患者体中，或者取患者免疫细胞，经体外活化增生后送入体内，从而让免疫细胞发挥抗肿瘤作用，达到治愈疾病的目的［6］。按照细胞抗原特异性，可分为非特异性和特异性两类，非特异性过继免疫疗法的作用机制包括：细胞因子诱导杀伤作用（CIK）、淋巴因子杀伤作用（LAK）、自然杀伤T细胞作用；特异性过继免疫疗法主要为利用人脾细胞产生的细胞毒性T细胞杀灭肿瘤细胞。

国外有研究，将EBV阳性HL患者分为两组，一组给予EBV CTL静脉注射，另外一组进行氟达拉滨化疗，化疗3d后给予EBV CTL（EB病毒特异性CTL）静脉注射，结果表明前一组在用药后21个月内均未发现新病灶，后一组病情也有明显缓解，病情无进展维持7个月1例，这说明对EBV阳性HL者进行免疫治疗，是显著有效的。

4　靶向治疗

在淋巴瘤的临床治疗中，靶向治疗药物对癌细胞的起效更早，对正常细胞的作用较少，所以在减少毒副作用方面具有明显优势。Bcl-2是一种抗凋亡分子，在多种肿瘤获得性耐药株及天然耐药株的形成中，bcl-2均发挥重要作用［7］。在多种T细胞淋巴瘤标本中，均可检出bcl-2呈高表达，有临床研究显示，对难治性、复发性T细胞淋巴瘤且有较好耐受性的患者实施bcl-2靶向基因治疗，具有显著的治疗效果，疗效明显优于未实施化疗者，与美罗华联用，效果更佳。