新型生物可降解覆膜食管支架

冷德嵘 南京微创医学科技有限公司 （南京 210032）

新型生物可降解覆膜食管支架

冷德嵘 南京微创医学科技有限公司 （南京 210032）

食管支架置入术已成为治疗患者的食管狭窄的重要手段，随着技术的发展，生物可降解支架由于能在短期内支撑管腔，最终在体内降解，而被广泛研究。然而目前可降解食管支架临床研究结果显示，其并发症比较严重，如食管黏膜过度增生、再狭窄，并且支架移位的比例相当高。为了解决以上问题，本研究的目的在于提供一种可有效防止移位、降低增生的新型生物可降解覆膜食管支架，其结构主要包括聚对二氧环己酮分段编制的网状体结构、聚乳酸裙叠式可降解覆膜、显影标记以及特殊固定结。支架的分段设计能够使支架在食管狭窄部位发挥支撑作用的同时各段间可相对自由运动，而裙叠式膜材的存在，最大程度降低对食管非狭窄部位的持续性刺激作用，避免了因为可降解支架主体持续刺激食管黏膜引起的过度增生现象，同时，特殊固定结以及分段结构可使得一段受压变形，其余网格节段正常扩张，支架不易移位。

食管支架 可降解 覆膜 分段

1.概述

食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约增加40万病例，每年约有35万人死于食管癌，是死亡率排名第六的常见恶性肿瘤之一[1]。自膨式金属内支架自1983年Frimberge[2]首次用于治疗食管狭窄以来，因其操作简单、安全，短期疗效显著，可延长患者生存期，目前已被临床广泛应用。然而金属支架对于人体来说是一种异物，传统的不可降解食管内支架应用于食管恶性狭窄，并发症为疼痛、支架移位、上消化道大出血、再狭窄、气管狭窄等，而良性狭窄放置该类支架后并发症发生率极高，故其使用受到限制[3]。自从1988年Stack[4]等研制生物可降解支架以来，其受到国内外学者的广泛关注，已成为近几年来一个比较热门的话题，它主要由生物可降解或者可吸收的材料制成，在管腔内短期成形，具有良好的生物相容性，在人体特定的病理过程中完成它的治疗使命后最终在体内降解消失，并可以根据临床的需要调节支架降解时间，避免了永久性支架的并发症[5～6]。

2.可降解食管支架材料的选择

目前临床应用的可降解支架大致分为两大类：生物可降解金属支架和生物可降解高分子支架。随着对可降解材料的深入研究，也已开发出了一些比较适合于制备支架的可降解材料，最初的生物可降解支架是由PLA组成的，它所用的原料是天然产物乳酸，可以由玉米或薯类经加工成淀粉并经发酵大批量廉价制得，其合成方法一般由原料乳酸在一定条件下缩聚而成。由PLA制作支架用于食管内的动物实验研究较少，但是血管内研究较多。STACK等[4]研制开发了早期的生物可降解支架，此种支架为自扩张式支架，它是由PLLA制成，体外实验可以承受133 kPa的压力达30 d之久。血管内的动物实验研究显示，聚乳酸支架血管壁局部有明显的炎症反应、平滑肌细胞增殖，由于PLA支架的缺点，研究聚乳酸复合成分材料就显得尤为重要，但由于食管特有的pH的人体环境、成本预算等一系列原因，这类材料研究热度也逐步下降。

近几年出现了另一种新型支架—ELLA食管支架，这种支架是由一种典型的生物可降解材料—PPDO（聚对二氧环己酮）制成的，聚对二氧环己酮是一种具有良好生物相容性、生物可吸收性和生物降解性的脂肪族聚酯。其分子链中独特的醚键，使其还具有良好的柔韧性，是理想的手术缝合线材料。丁宗励等[7]对可降解支架材料聚对二氧环己酮在模拟人体内环境下体外降解进行研究，发现高相对分子质量PPDO在中性及碱性环境中的降解较酸性环境慢，且具有很好的稳定性。而在强酸性环境下其降解加快，水解是PPDO的主要降解机制，提示在严重的反流性食管炎等情况下，以PPDO材料制成的食管支架可能需要加抗反流装置，以减少酸性物质对支架的降解并且减少患者的不适症状。

目前临床仅有用聚对二氧环己酮整体编制的生物可降解食管支架植入后的临床报告，并且并发症比较严重，短暂扩张作食管良性狭窄，随后由于刺激导致的食管黏膜过度增生，甚至导致再狭窄，同时支架移位的比例相当高。这种副作用和生物可降解食管支架的编制方法以及其结构引起的高强度机械刺激密切相关。

3.新型可降解覆膜食管支架的制备及结构

我们开发的可降解覆膜食管支架的结构主要包括：可降解材料聚对二氧环己酮分段编制的网状体结构、聚乳酸裙叠式可降解覆膜、显影标记以及特殊固定结，如图1所示。其中，网状体结构由多段次网状体组成，该多段次网状体间通过串接结构体进行串接，使该多段次网状体在受力下，相对彼此可进行一定程度弯曲，并在该多段次网状体间形成了一个通道，且网状体结构的两个外侧的次网状体（杯口单元）比内侧的次网状体（主体单元）具有较大的管径。其网状体结构用USP1 号聚对二氧环己酮丝双股丝编制，而串接结构体用USP0 号聚对二氧环己酮丝单股丝编制，内侧的主体单元次网状体每段长度为10mm，两个外侧的杯口单元次网状体长度为10mm，直径较主体单元扩大6mm，串接结构体长度为4mm。覆膜支架的分段设计能够使支架在食管狭窄部位发挥支撑作用的同时各段间可相对自由运动，如图1～3所示。图1说明网状结构体的第一种状态。图2说明网状结构体中多个次网状结构体之间在受一定的力量后，进行彼此间弯曲角度的状态。图3说明网状结构体被挤压时的形变。另外，网状体结构的材质也可以是聚乳酸及其改性物（poly-L-lacticacid，PLA）、聚碳酸酯、聚羟基乙酸（polyglycolicacid，PGA）、聚己内酯（polycaprolactone，PCL）或聚对二氧环己酮（Poly-p-dioxanone，PPDO）、明胶、聚乙二醇或一种及多种的组合，以及生物聚酯、生物纤维素、多糖类和聚氨基酸等，且串接结构体也可以根据需要采用不同的材质制作。

聚乳酸裙叠式可降解覆膜包覆在各分段的外表面，覆膜位于支架两端部分超出支架主体单元5～10mm，呈做成裙边状，用于防止增生，裙叠式可降解覆膜的包覆工艺可采用缝合、浸渍和静电纺丝等方式。另外，显影标记可以为金属或非金属材质，可将一个或多个显影标记，附加在多段次网状体之上，用以提供人体造影时识别该人体医疗支架在人体之植入位置。在支架杯口边缘靠近中间段，可采用USP2#聚对二氧环己酮丝各对称打4个特殊固定疙瘩结，中间段可以打多个疙瘩结，从而起到固定支架的作用，降低支架移位或脱落的风险，若特殊固定结材料具有显影性，可直接作为显影标记使用。覆膜还可以是聚氨酯、聚羟基乙酸、聚己内酯或聚对二氧环己酮，生物聚酯、生物纤维素、多糖类和聚氨基酸等，实际材质可根据要植入的人体部位进行适当的调整。

4.可降解覆膜食管支架的应用

将分段式支架置入巴马猪体内后无支架移位发生，共10个阶段，如图4所示，按照自左向右，自上而下的顺序，依次标记为W1至W5，W6-W10，在W2阶段即开始出现支架材料聚对二氧环己酮（PPDO）的降解，在W4 阶段出现支架材料聚对二氧环己酮（PPDO）的明显降解，W6阶段出现支架材料聚对二氧环己酮（PPDO）的断裂，W7 阶段出现支架结构的大片脱落，W8阶段支架完全降解；支架置入巴马猪体内后，未出现食管黏膜出血、穿孔以及溃疡形成；支架材料聚对二氧环己酮（PPDO）引起的黏膜过度增生为可逆性的黏膜反应；在W2阶段出现食管组织明显黏膜增生，W2阶段达到高峰。随着支架材料的降解，食管黏膜过度增生程度逐渐减轻，主要位于支架材料聚对二氧环己酮（PPDO）与食管黏膜贴合的部位，当支架完全降解后，黏膜增生已经不明显，W9阶段放置支架的部位黏膜残留有少许白色疤痕，W10阶段支架基本消失。

5.结论

本研究的可降解支架的分段设计能够使支架在食管狭窄部位发挥支撑作用的同时各段间可相对自由运动，多段次网状体间进行柔性串接，使多段次网状体在受力下，某一段网体受力，并不会传递到下一分段网体，减少整体支架受力的频次，降低支架移位比例。由于网体间柔性连接，彼此间可相对进行一定程度弯曲，支架整体可以无应力弯曲，更好顺应人体腔道生理结构；在消化腔道多频次的蠕动波作用时，支架整体可以降低蠕动波幅，吸收部分蠕动能力，从而减缓对人体腔道的机械刺激，缓减增生并发症；尤其是杯口端部的刺激强度和频次会大幅度下降，杯口增生程度会降低很多。

另外，网状体结构的两个外侧的次网状体比内侧的次网状体具有较大的管径，可为喇叭体、杯状、球状、蘑菇状结构，或者其他循序放大体，可以在端部产生较大扩张当量，以避免腔道内部塌陷。通过多段次网状体内之通道，保持固体、液体或气体顺利由人体医疗支架之一侧通到另一侧。同时支架两端部受力较强，大杯口可有效防止支架移位，固定人体支架。

同时，裙叠式可降解覆膜方式为多段次网状体相对运动提供了空间，不会限制及影响多段次网状体的位移、弯曲、蠕动等；覆膜隔绝了支架丝材与消化道内壁的直接接触，如组织液、粘液等，有效保护了可降解丝材，延长了支架的降解时间，在治疗时间内，使支架可以充分的支撑起腔道狭窄，不会因为降解过快，导致过早的塌陷；并且改变了裸支架与消化腔道支架的线接触模式，变为面接触模式，有效缓减刺激强度，同时网面膜材可以阻止肉芽向支架腔内发展。

因此，本研究所提供的更安全，增生、炎症反应和移位率底，不需再取出，以及造影时可快速辨识是否移位等置放状态的人体支架将会在临床上具有较好的应用前景。

图1. 可降解覆膜食管支架结构图

图2. 支架网状体结构弯曲时的情况之一的结构示意图

图3. 支架网状体结构压缩时的情况之一的结构示意图

图4. 可降解食管支架在巴马猪体内的降解过程示意图

[1] Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur J Cancer, 2001, 37 Suppl8: S4-66.

[2] Frimberger E. Expanding spiral--a new type of prosthesis for the palliative treatment of malignant esophageal stenoses. Endoscopy, 1983, 15 Suppl 1: 213-214.

[3] 辛利达, 刘胜, 吴军. 食管内支架治疗食管良恶性狭窄20例分析. 中国中西医结合影像学杂志, 2007,228-229．

[4] Stack RS, Califf RM, Phillips HR, et a1．Interventional cardiac catheterization at Duke Medical Center．Am J Cardi01, 1988, 62: 3F-24F．

[5] 丁宗励, 施瑞华. 生物可降解消化道内支架的研究进展[J]．国际消化病杂志, 2010, 30(3)：168-172．

[6] 肖越勇, 张金山, 崔福斋, 孟波. 新型生物可降解高分子支架[J]. 中国医疗器械信息, 2004, 10(2): 12-14.

[7] 丁宗励, 施瑞华, 王斌, 等. 可降解支架材料聚对二氧环己酮在模拟人体内环境下体外降解研究[J]．中华生物医学工程杂志, 2013, 19(1): 16-22.

New Biologic Degraded Membrane-Covered Esophageal Stent

LENG De-rong Micro-Tech(Nanjing) CO., LTD (Nanjing 210032)

Esophageal stent placement has become an important mean for esophageal carcinoma to relieve esophageal stenosis of patients. With the development in technique, biodegradable stent has been studied widely because of its degradation after supporting lumen for a short time in vivo. However, the clinical results have shown that the subsequent complications of esophageal stent, such as esophageal mucosa hyperplasia and re-stenosis, and stent shifting, have not been completely solved. Therefore, a novel biodegradable membrane-covered esophageal stent which can prevent sent shifting and reduce hyperplasia effectively has been supplied. The sent includes reticular structure segmented made by PPDO, covered -membrane of PLA skirt cascade, imaging markers and special fixed knot. Segmentation design of sent can play a supporting role in esophageal stenosis, and the segments of sent can relatively move free. Skirt cascade membrane can greatly reduce the sustainability irritation on the non-esophageal stenosis to avoid excessive hyperplasia phenomenon caused by sustainability irritation esophageal mucosa. As special fixed knot and segmentation structure can hold other segments expanded normally when one of them is pressed deformation, the sent is not easy to shift.

esophageal stent, degradation, membrane-covered, segmentation design

1006-6586(2016)01-0015-05

R318.14

A

2015-06-25