脓毒症并发毛细血管渗漏综合征的危险因素分析

陈茜茜，陈 芳



·论著·

·急诊急救·

脓毒症并发毛细血管渗漏综合征的危险因素分析

陈茜茜，陈 芳

目的 探讨脓毒症并发毛细血管渗漏综合征(CLS)的危险因素,为临床早期筛查、及时干预提供理论依据。方法 收集2007年6月—2015年6月海南省人民医院儿科收治的321例脓毒症患儿的临床资料，根据是否并发CLS将患儿分为非CLS组298例和CLS组23例。以患儿入院为观察起点，死亡或出院为观察终点。比较两组患儿临床治疗结果及年龄、性别、营养不良发生情况、白细胞计数(WBC)、血清降钙素原(PCT)水平、血清C反应蛋白(CRP)水平、空腹血糖≥6.67 mmol/L发生情况、血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、血清乳酸水平、凝血功能障碍发生情况、小儿危重症评分(PCIS)、休克发生情况、多器官功能障碍综合征(MODS)累及脏器≥3个发生情况、脓毒症治疗1 h内抗生素应用情况及6 h目标复苏治疗情况；采用多因素Logistic回归分析脓毒症患儿并发CLS的影响因素。结果 非CLS组患儿治愈率高于CLS组患儿(χ2=41.309，P<0.001)。两组患儿年龄、性别、营养不良发生率、WBC、脓毒症治疗1 h内抗生素应用率、6 h目标复苏治疗率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；CLS组患儿血清PCT水平、血清CRP水平、血糖≥6.67 mmol/L发生率、血清TNF-α水平、血清乳酸水平、凝血功能障碍发生率、休克发生率、MODS累及脏器≥3个发生率高于非CLS组，PCIS低于非CLS组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，血清乳酸水平〔OR=2.609，95%CI(1.402，4.857)〕、PCIS〔OR=0.634，95%CI(0.497，0.808)〕、休克〔OR=0.124，95%CI(0.024，0.643)〕、MODS累及脏器≥3个〔OR=0.120，95%CI(0.021，0.676)〕是脓毒症患儿发生CLS的影响因素(P<0.05)。结论 血清乳酸水平升高、PCIS降低、休克、MODS累及脏器≥3个的脓毒症患儿发生CLS的可能性较大，临床应注意重点监测。

脓毒症；毛细血管渗漏综合征；危险因素

陈茜茜，陈芳.脓毒症并发毛细血管渗漏综合征的危险因素分析[J].中国全科医学，2016，19(36)：4504-4508.[www.chinagp.net]

CHEN Q Q,CHEN F.Risk factors for the occurrence of capillary leak syndrome in children with sepsis[J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4504-4508.

毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome，CLS)是指由于毛细血管内皮细胞损伤，血管通透性增加，导致大量血浆小分子蛋白渗漏到组织间隙，从而出现全身广泛的水肿、低蛋白血症、急性肾缺血、低血容量休克等表现的一组临床综合征[1]。引起CLS的病因较多，大多系脓毒症所致。CLS的发生使危重症患儿病情更加恶化，同时也是影响抢救成功的因素之一，因此及时诊断及有效治疗对患儿的预后意义重大[2]。针对脓毒症并发CLS的危险性，本研究收集了海南省人民医院儿科收治的321例脓毒症患儿的临床资料，分析脓毒症并发CLS的危险因素，以期为早期预防及诊断脓毒症并发CLS提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准[3-6]纳入标准：(1)原发病无法解释的血压下降；(2)全身水肿，伴有胸腔、腹腔、心包积液；(3)氧合指数<300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(4)胸部X线检查示肺间质呈渗出性改变；(5)血清清蛋白<30 g/L。排除标准：(1)原发性肾脏、肝脏疾病患儿；(2)遗传代谢性疾病患儿；(3)心脏术后发生感染的患儿；(4)入院前已经使用清蛋白及血液制品的患儿。

1.2 一般资料 收集2007年6月—2015年6月海南省人民医院儿科收治的321例脓毒症患儿的临床资料，均符合纳入标准，其中男136例，女185例；年龄5个月～10岁；原发病：重症肺炎148例，化脓性脑膜炎57例，细菌性肠炎39例，立克次体感染29例，重症手足口病23例，细菌性痢疾9例，化脓性阑尾炎6例，自发性腹膜炎4例，粟粒性肺结核4例，下肢蜂窝组织炎2例。根据是否并发CLS将患儿分为非CLS组298例和CLS组23例。本研究患儿监护人均知情同意，本研究经海南省人民医院伦理委员会批准通过。

1.3 CLS诊断标准[7]诊断CLS主要根据相关诱发因素、临床表现及实验室检查，如存在引起全身炎症反应综合征(SIRS)或全身感染因素，出现全身皮肤黏膜严重水肿、球结膜水肿，血压及中心静脉压均降低，少尿，体质量增加，胸腔、腹腔、心包积液，血清清蛋白降低，胸部X线检查示肺内呈间质渗出性改变等。

本研究创新点:

儿童发生毛细血管渗漏综合征(CLS)大多系脓毒症所致，CLS的发生使危重症患儿病情更加恶化，同时也是影响抢救成功的因素之一，因此，及时诊断及有效治疗对患儿的预后意义重大，目前关于我国儿童脓毒症并发CLS影响因素的研究较少，本研究以321例脓毒症患儿为研究对象，对儿童脓毒症可能引起CLS的影响因素进行较全面的临床综合分析，具有一定创新性，可以为监测脓毒症患儿并发CLS提供理论依据，以便早期诊断并予及时干预治疗。

1.4 方法 以患儿入院为观察起点，死亡或出院为观察终点。观察CLS组患儿的临床特征及临床治疗方案；比较两组患儿临床治疗结果及年龄、性别、营养不良发生情况、白细胞计数(WBC)、血清降钙素原(PCT)水平、血清C反应蛋白(CRP)水平、空腹血糖≥6.67 mmol/L发生情况、血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、血清乳酸水平、凝血功能障碍发生情况、小儿危重症评分(PCIS)、休克发生情况、多器官功能障碍综合征(MODS)累及脏器≥3个发生情况、脓毒症治疗1 h内抗生素应用情况及6 h目标复苏治疗情况；其中6 h目标复苏治疗是指早期目标导向治疗中，在最初的6 h液体复苏达到以下目标：中心静脉压(CVP)8～12 mm Hg，平均动脉压≥65 mm Hg，尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1，混合静脉血氧饱和度≥70%；营养不良的标准采用世界卫生组织儿童生长发育标准2006年版(WHO 2006)公布的儿童青少年体格发育参考标准：≤5岁采用身高别体重(WFH)；>5岁采用体质指数(BMI)[8]。并分析脓毒症患儿发生CLS的影响因素。

1.5 临床判定标准[9]治愈：原发病治愈或好转，且CLS临床表现消失；未愈：原发病未治愈或未好转，且CLS临床表现未达标，或治疗过程中自行要求出院；死亡：在院期间死亡。

2 结果

2.1CLS组患儿的临床特征及临床治疗方案 临床特征：CLS组中，8例患儿CLS发生在脓毒症病程1d内，10例发生在脓毒症病程2～3d，5例发生在脓毒症病程4～7d；患儿均出现明显的水肿，其中胸腔积液10例，腹腔积液8例，心包积液3例，同时有腹腔积液和胸腔积液2例；胸部X线检查均提示有间质性渗出，CVP(4.4±1.2)cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)，氧合指数(268.9±47.4)mmHg，血清清蛋白(25.3±3.1)g/L，且均存在明显低氧血症。

临床治疗方案：(1)抗感染治疗：患儿均针对原发病给予相应的抗感染治疗；(2)扩容治疗：先用晶体液0.9%氯化钠溶液扩容，如果0.9%氯化钠溶液扩容效果不佳再加用羟乙基淀粉扩容；(3)抗感染治疗：采用乌司他丁注射液(生产厂家：广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20040506)或血必净注射液(生产厂家：天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033)治疗SIRS；(4)机械通气支持治疗：其中12例患儿给予机械通气支持治疗；(5)病情许可时适当采用呋塞米注射液(生产厂家：山西晋新双鹤药业有限责任公司，国药准字H14022391)及人血白蛋白注射液(生产厂家：上海莱士血液制品股份有限公司，国药准字S10920009)治疗。

2.2 两组患儿临床治疗结果比较 非CLS组患儿治愈289例(97%)，死亡9例(3%)；CLS组患儿中治愈15例(65%)，死亡8例(35%)；本研究中无未愈者。非CLS组患儿治愈率高于CLS组患儿，差异有统计学意义(χ2=41.309，P<0.001)。

2.3 两组患儿一般资料比较 两组患儿年龄、性别、营养不良发生率、WBC、脓毒症治疗1h内抗生素应用率、6h目标复苏治疗率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；CLS组患儿血清PCT水平、血清CRP水平、空腹血糖≥6.67mmol/L发生率、血清TNF-α水平、血清乳酸水平、凝血功能障碍发生率、休克发生率、MODS累及脏器≥3个发生率高于非CLS组，PCIS低于非CLS组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.4 脓毒症患儿并发CLS影响因素的多因素Logistic回归分析 以是否并发CLS为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量(赋值见表2)进行多因素Logistic回归分析，结果显示，血清乳酸水平、PCIS、休克、MODS累及脏器≥3个是脓毒症患儿发生CLS的影响因素(P<0.05，见表3)。

3 讨论

CLS的概念由CLARKSON等于1960年首次提出，目前关于CLS的发病机制，比较公认的是细胞因子介导的血管内皮损伤学说[10-11]，而小儿发生CLS大多数系脓毒症所致[12]。感染可导致单核-巨噬细胞系统被过度激活，释放出大量炎性递质，引起SIRS。由于炎性递质的作用，导致毛细血管内皮细胞收缩、损伤，细胞连接出现裂隙及分离，毛细血管运输通道孔径增大，毛细血管通透性增高，血液中的小分子蛋白渗漏到组织间隙，从而引起CLS。CLS的诊断方法为静脉滴注清蛋白后测定细胞外液菊粉分布容量和进行生物电阻抗分析，观察胶体渗透浓度及其改变[7]。这种方法较安全，且无创，但由于价格较昂贵不便于临床推广使用。目前CLS的临床诊断还是主要根据患者的临床表现及实验室检查结果，依据不同的临床表现将CLS分为两期：毛细血管渗漏期与恢复期[13]。CLS多见于婴幼儿，世界范围内发病率为4%～37%[14]。本研究中脓毒症患儿并发CLS的发生率为7%，脓毒症并发CLS患儿的病死率为35%，与相关报道结果相近[3]。本研究中脓毒症并发CLS的患儿均出现水肿，且多伴浆膜腔积液，CVP、氧合指数及血清清蛋白水平降低，因此实时监测脓毒症患儿是否出现水肿和积液、CVP及清蛋白水平有助于早期发现CLS。

表1 两组患儿一般资料比较

注：a为Z值，b为χ2值,余为t值；CLS=毛细血管渗漏综合征，WBC=白细胞计数，PCT=降钙素原，CRP=C反应蛋白，TNF-α=肿瘤坏死因子α，PCIS=小儿危重症评分，MODS=多器官功能障碍综合征

表2 脓毒症患儿并发CLS影响因素的多因素Logistic回归分析赋值表

Table 2 Assignment list for multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for CLS in children with sepsis

变量赋值并发CLS是=1，否=0PCT实测值CRP实测值空腹血糖≥667mmol/L是=1，否=0TNF⁃α实测值乳酸实测值凝血功能障碍存在=1，不存在=0PCIS实测值休克存在=1，不存在=0MODS累及脏器≥3个存在=1，不存在=0

表3 脓毒症患儿并发CLS影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for CLS in children with sepsis

项目βSEWaldχ2值P值OR值95%CI常数29408992687770003--PCT03590217272700991432(0935，2193)CRP00210013243901181021(0995，1048)空腹血糖≥667mmol/L-12680733298700840281(0067，1185)TNF⁃α00680052172701891071(0967，1185)乳酸09590317915300022609(1402，4857)凝血功能障碍-13700773314000760254(0056，1156)PCIS-0456012413525<00010634(0497，0808)休克-20850839618400130124(0024，0643)MODS累及脏器≥3个-21240884577700160120(0021，0676)

注：-为无此项

本研究结果显示，CLS组患儿血清PCT水平、血清CRP水平、空腹血糖≥6.67 mmol/L发生率、血清TNF-α水平、血清乳酸水平、凝血功能障碍发生率、休克发生率、MODS累及脏器≥3个发生率高于非CLS组，PCIS低于非CLS组。进一步行多因素Logistic回归分析，结果显示，血清乳酸水平、PCIS、休克及MODS累及脏器≥3个是脓毒症患儿并发CLS的危险因素。CLS组患儿的感染与炎性标志物血清PCT、CRP、TNF-α水平高于非CLS组，这与感染等因素促使单核-巨噬细胞系统激活，从而释放多种促炎细胞因子，其中主要是TNF-α[14]，形成瀑布效应并介导免疫反应，引起SIRS有关。而PCT是一种可以放大的二级炎性递质，血清PCT水平升高标志着炎性反应加重，从而促进CLS的发生、发展。CLS组患儿空腹血糖≥6.67 mmol/L发生率较非CLS组高，因为脓毒症患儿常出现应激性高血糖，高血糖会造成血管内皮的损伤，给感染控制带来困难[15]，血糖的持续升高引起SIRS加重，继而导致CLS[16]，因此积极地控制血糖对脓毒症患儿而言十分重要。CLS组患儿凝血功能障碍发生率较非CLS组高，因为细胞因子介导的血管内皮损伤是脓毒症并发CLS的主要机制，而血管内皮损伤也是脓毒症发生凝血功能障碍的重要启动机制之一。乳酸作为无氧情况下糖酵解的代谢产物，其可以较准确地反映组织缺氧代谢状态及灌注不足程度[17-18]，全身组织灌注不足、缺氧又可启动SIRS。PCIS是目前国内应用最广泛、最有效的危重症患儿病情评估方法，可以客观准确地评估病情程度，PCIS较低的脓毒症患儿病情常更为严重，常存在更剧烈的SIRS[19]。发生休克时血管内皮细胞皱缩受损，细胞间距离增加，出现跨胞浆孔道，血浆中清蛋白等大分子物质漏出毛细血管，渗漏到组织间隙，从而发生CLS[20]；而CLS发生时由于血管通透性增加，导致大量血浆小分子蛋白渗漏到组织间隙，进而加重休克。由于CLS是一种突发的、可逆性的毛细血管高渗透性疾病，临床表现为低血压、低血容量、低灌注、低氧血症、低蛋白、少尿或无尿、全身水肿，严重者可发生MODS甚至多器官功能衰竭(MOF)[21]，因此休克、MODS与CLS的发生发展可互为因果。

本研究不足之处为回顾性研究，因此有待设计严谨的前瞻性研究进一步证实。

综上所述，血清乳酸水平、PCIS、休克和MODS累及脏器≥3个是脓毒症患儿并发CLS的影响因素，因此临床应注意加强对该类患儿的监测，以早期诊断并及时干预治疗，改善患儿预后。

作者贡献：陈茜茜、陈芳进行试验设计与实施、资料收集整理；陈茜茜撰写论文并对文章负责；陈芳进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：毛亚敏)

Risk Factors for the Occurrence of Capillary Leak Syndrome in Children with Sepsis

CHEN Qian-qian,CHEN Fang.

Department of Pediatrics,Hainan General Hospital,Haikou 570311,China

CHEN Qian-qian，Department of Pediatrics,Hainan General Hospital,Haikou 570311,China；E-mail：freeellen163.com

Objective To explore the risk factors for the occurrence of capillary leak syndrome(CLS) in children with sepsis,in order to find grounds for early screening and timely treating the children with sepsis at higher risk.Methods A total of 321 children with sepsis admitted to the Department of Pediatrics of Hainan General Hospital from June 2007 to June 2015 were selected and divided into group without CLS (n=298) and group combined with CLS (n=23) in accordance with whether they had CLS.The period of observation for the children was between the admission time and discharge time.And during the period,we observed and compared the following between the two groups:clinical treatment results,age,gender,prevalence of malnutrition,white blood cell (WBC) count,serum procalcitonin (PCT) level,serum C-reactive protein(CRP)level,incidence of fasting blood glucose≥6.67 mmol/L,serum tumor necrosis factor-α(TNF-α) level,serum lactate level,occurrence of coagulation disorders,pediatric critical illness score(PCIS),prevalence of shock,incidence of multiple organ dysfunction syndrome(MODS) affecting 3 or more organs,usage rates of antibiotics treatment within 1 hour,and early goal-directed therapy within 6 hours.Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of CLS in children with sepsis.Results The clinical cure rate in the group without CLS was significantly higher than that in the group combined with CLS (χ2=41.309，P<0.001).The differences in terms of age,gender,prevalence of malnutrition,WBC count,usage rates of antibiotics treatment within 1 hour and early goal-directed therapy within 6 hours between the two groups were not statistically significant(P>0.05).Compared with the group without CLS,group combined with CLS had higher serum levels of PCT,CRP,TNF-α and lactate,higher prevalences of fasting blood glucose≥6.67 mmol/L,coagulation disorders,shock,and MODS affecting 3 or more organs,and lower PCIS(P<0.05).The results of multivariate Logistic regression analysis showed that the risk factors for the occurrence of CLS in children with sepsis were as follows:serum lactate level〔OR=2.609，95%CI(1.402,4.857),P<0.05〕,PCIS〔OR=0.634,95%CI(0.497,0.808),P<0.05〕,shock〔OR=0.124，95%CI(0.024,0.643),P<0.05〕 and MODS affecting 3 or more organs〔OR=0.120，95%CI(0.021,0.676),P<0.05〕.Conclusion Children with sepsis who have the risk factors as elevated serum lactate level,decreased PCIS,shock and MODS affecting 3 or more organs are apt to suffer from CLS.Intensively monitoring should be given to them as early as possible.

Sepsis；Capillary leak syndrome；Risk factors

icenter Growth

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570311海南省海口市，海南省人民医院儿科

陈茜茜，570311海南省海口市，海南省人民医院儿科；E-mail：freeellen163.com

R 631

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.020

2016-05-06；

216-11-09)