低分子肝素诱导的血小板减少症一例及文献分析

李小晴，庞颖颖，许启霞



·病例研究·

低分子肝素诱导的血小板减少症一例及文献分析

李小晴，庞颖颖，许启霞

肝素诱导血小板减少症(HIT)是指使用肝素或低分子肝素后引起的血小板减少，伴或不伴血栓形成。肝素或低分子肝素在临床应用广泛，连续使用超过4 d时HIT的发病率为0.2%～5.0%。本文分析1例肺栓塞患者在使用低分子肝素治疗过程中多次出现血小板减少的临床资料，并结合相关文献进行复习，分析HIT的发病机制、临床特征、诊断依据及防治措施。

血小板减少；肝素,低分子量；肺栓塞；肝素诱导血小板减少症；治疗

李小晴，庞颖颖，许启霞.低分子肝素诱导的血小板减少症一例及文献分析[J].中国全科医学，2016，19(36)：4524-4527,4532.[www.chinagp.net]

LI X Q,PANG Y Y,XU Q X.Thrombocytopenia induced by low molecular heparin:study of one case and literature analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4524-4527,4532.

肝素诱导血小板减少症(HIT)是肝素类药物治疗的并发症，其典型临床表现为血小板计数降至150×109/L以下或者较用药前最高水平减少50%以上。血小板计数减少一般发生在肝素应用后第5～14天，而停用肝素后血小板计数一般可在1周内恢复。约有50%的HIT患者出现血栓并发症[1]，造成肢体或重要器官的栓塞坏死，是危及患者生命的重要并发症[2-3]。肝素或低分子肝素在临床上应用广泛，而低分子肝素诱发的血小板减少相对较少，现将蚌埠医学院第一附属医院经治的1例低分子肝素诱导的HIT患者的诊疗过程报道如下。

1 病例简介

患者，女，农民，62岁，以“活动后胸闷、气促3个月，加重1 d”为主诉于2015-11-25入住本院。入院3个月前患者无明显诱因出现活动后胸闷、气促，入当地医院给予对症治疗，症状缓解后出院。患者于2015-11-16再次出现活动后胸闷，较前加重，入住亳州市蒙城县第一人民医院，血气分析示：pH值7.42，二氧化碳分压(PaCO2) 32.2 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，氧分压(PaO2)41.2 mm Hg，血氧饱和度(SpO2)74.9%，碳酸氢根(HCO3-) 20.9 mmol/L，K+3.1 mmol/L，Na+139 mmol/L；D-二聚体 0.5 mg/L；心电图示Ⅰ导联S波及Ⅲ导联Q波、T波倒置。当地医院考虑“肺栓塞”，给予华法林、低分子肝素钙抗凝治疗，2015-11-25(抗凝治疗10 d)患者下床如厕时出现呼吸困难，气促，面色苍白，口唇紫绀。行胸部CT(2015-11-25)示：胸廓对称，双肺未见占位性病变，纵隔居中，双侧胸腔未见积液阴影(见图1)；腹部超声(2015-11-25)示：胆囊结石。为求进一步治疗转本院呼吸重症监护病房(RICU)。患者既往“高血压”病史3个月，血压最高为190/110 mm Hg，口服降压药治疗，血压控制尚可。入院查体：体温36.6 ℃，脉搏78次/min，呼吸26次/min，血压148/90 mm Hg，意识清晰，颈静脉充盈，双肺叩诊呈清音，未闻及干、湿性啰音，心率78次/min，心律齐，右房室瓣区可闻及Ⅱ～Ⅲ级收缩期杂音。腹软，肝颈反流征(+)，肝区轻压痛，腹部无反跳痛，双下肢无水肿。

入院后辅助检查：(1)动脉血气分析(2015-11-25，未吸氧)示：pH值7.50，PaCO224.0 mm Hg，PaO252.0 mm Hg，SpO290.0%，HCO3-18.7，K+3.7 mmol/L，Na+134 mmol/L，乳酸(Lac)3.0 mmol/L。(2)入院心电图示Ⅰ导联S波及Ⅲ导联Q波、T波倒置，V1～V5导联T波倒置。(3)胸部CT肺动脉造影(CTPA)(2015-11-27)示双肺可见毛玻璃样密度增高影，肺动脉主干及其分支血管未见明显充盈缺损，肺动脉主干增粗，右心室增大(见图2)。(4)心脏彩超(2015-11-27)示肺动脉高压(估测75 mm Hg)、右心扩大、多瓣膜反流(见图3)。结合患者病史及相关检查，高度怀疑患者为“肺栓塞，慢性栓塞性肺动脉高压”。但患者胸部CTPA阴性，入院时一般情况较差，病情重，呼吸困难，不宜行进一步检查。患者院外抗凝治疗约10 d，入院后血小板计数减少，最低21×109/L，予以吸氧、降低肺动脉压及支持治疗，考虑血小板减少可能是新鲜血栓形成引起的消耗性血小板减少，监测出血情况。建议采用新型抗凝药治疗，但患者家属对诊断仍有疑虑暂时未使用。2015-12-05患者血小板计数升至80×109/L，予以预防量的低分子肝素钙抗凝治疗(5 000 U/次，1次/d)。2015-12-07行肺血流灌注扫描提示：双肺显影，双肺放射性分布弥漫性不均，以右肺为著，其内可见散在分布放射性稀疏及缺损区，诊断肺栓塞(见图4)。但2015-12-08血小板计数为71×109/L，遂停用低分子肝素钙，予以新型抗凝药利伐沙班(15 mg/次，2次/d)抗凝治疗，治疗过程中患者自觉症状缓解明显，可以下床少许活动。2015-12-11血小板计数恢复到148×109/L，因利伐沙班费用较为昂贵，遂改为低分子肝素钙联合华法林抗凝治疗，同时根据凝血功能调整药物剂量，低分子肝素抗凝过程中患者再次诉胸闷、气促较前加重，2015-12-21复查心脏彩超示肺动脉高压(估测100 mm Hg)、右心扩大、多瓣膜反流(见图5)。监测D-二聚体一过性反弹升高，血小板计数进行性下降，至2015-12-22血小板计数为72×109/L，考虑为使用低分子肝素诱导的血小板减少症，并可能发生新的血栓事件。立即停用低分子肝素钙，当时因国际标准化比值(PT-INR)为2.03，已达标，遂继续口服华法林(3.75 mg，1次/晚)。2015-12-24复查血常规血小板计数为151×109/L。2015-12-26患者症状好转，PT-INR为2.19，予以出院。

2 讨论

本例患者活动后胸闷、气促3个月，加重1 d，院外考虑肺栓塞，入本院后胸部CTPA阴性，但临床高度怀疑肺栓塞，予以进一步检查，肺动脉灌注扫描示双肺显影，双肺放射性分布弥漫性不均，以右肺为著，其内可见散在分布放射性稀疏及缺损区，诊断为肺栓塞。在肺栓塞诊治过程中，给予抗凝治疗，出现血小板的减少，同时D-二聚体进行性升高，起初考虑是新鲜血栓形成引起的消耗性血小板减少，未考虑是HIT。患者院外疑诊肺栓塞时予以低分子肝素钙抗凝治疗10 d，入本院时血小板计数最低降至21×109/L，D-二聚体从0.5 mg/L渐升；在血小板计数上升至80×109/L时，第2次使用预防剂量的低分子肝素钙，第4天复查血小板计数减到71×109/L，此时因肺动脉灌注扫描已明确诊断肺栓塞，停用低分子肝素钙后改用利伐沙班治疗；利伐沙班治疗后患者一般情况改善，血小板计数升至148×109/L。第3次使用治疗剂量的低分子肝素第8天出现血小板计数减低，到第11天时血小板计数降至用药前的50%以下，并且患者诉胸闷、气促有所加重，这时才考虑此前的血小板计数减少和症状反复可能是低分子肝素诱导了HIT及血栓事件的发生。停用低分子肝素更换其他抗凝药后血小板均很快恢复正常，D-二聚体亦呈下降趋势。后经过积极治疗患者症状好转出院。

注：未见明显异常

图1 胸部CT检查结果(2015-11-25)

Figure 1 Results of chest computed tomography (2015-11-25)

注：双肺可见毛玻璃样密度增高影，肺动脉主干及其分支血管未见明显充盈缺损，肺动脉主干增粗，右心室增大

图2 胸部CTPA检查结果(2015-11-27)

Figure 2 Results of chest CTPA (2015-11-27)

注：肺动脉高压(估测75 mm Hg)、右心扩大，左房室瓣、主动脉瓣少量反流，右房室瓣大量反流

图3 心脏彩超检查结果(2015-11-27)

Figure 3 Results of echocardiography (2015-11-27)

注：双肺显影，双肺放射性分布弥漫性不均，以右肺为著，其内可见散在分布放射性稀疏及缺损区，考虑肺栓塞可能

图4 肺血流灌注扫描结果(2015-12-07)

Figure 4 Results of pulmonary perfusion scan (2015-12-07)

注：肺动脉高压(估测100 mm Hg)、右心扩大、瓣膜反流较前增多

图5 心脏彩超检测结果(2015-12-21)

Figure 5 Results of echocardiography (2015-12-21)

2.1 HIT的流行病学 HIT是肝素治疗过程中出现的一种罕见但可能致命的并发症,肝素使用超过4 d时的发病率为0.2%～5.0%[4]，其病死率高达20%～30%[5]。据统计，每5 000个住院患者中就有1例发生HIT[1]。任何患者一旦接触肝素，均处于发生HIT的风险中，即使是用于冲洗静脉导管的非常低剂量的肝素化情况均不能例外[6]。KUTER[7]研究发现，化疗过程中尽管常规用肝素冲洗导管,但仍有41%的中心静脉导管会形成血栓,11%可能引起肺栓塞(约50%的肺栓塞会引起症状)。HIT的发生与多种因素有关[5]：(1)肝素抗凝7～10 d为高发风险时期[1]，典型发病的 HIT有一个特定的事件序列：肝素暴露，第4天抗体生成，第6天血小板计数开始下降，第8天血小板计数减少50%以上，第10天血栓形成[2]；(2)手术患者中，使用普通肝素发生HIT的概率较低分子肝素高约10倍[5]；(3)肝素使用途径：静脉注射者>皮下注射者；(4)患者类型：外科>内科>产科[2]；(5)性别：女性>男性[8]；(6)与病情有关：病情重和高龄者发生率高[1]。本例患者院外低分子肝素抗凝治疗10 d出现呼吸困难，气促，血小板减少，处于HIT高风险期，此时就应考虑HIT发生的可能。

2.2 HIT的发病机制 肝素是一类带有负电荷的糖胺聚糖类分子物质[5]。肝素结合血小板上带正电荷的趋化因子PF4，形成肝素-PF4复合物，导致PF4分子结构发生改变，抗原表位暴露，刺激机体产生抗体，肝素-PF4-IgG免疫复合物形成；免疫复合物与血小板和单核细胞表面的FCγ受体(即FCγRⅡa和FCγRⅠ受体)结合，激活血小板和单核细胞，活化的血小板和单核细胞增加凝血酶生成；同时活化的血小板进一步释放PF4，并释放血小板微颗粒，促进凝血反应[1,5]。这些过程的延续重复，产生血小板聚集和血小板减少，当血小板聚集到一定程度，导致血栓形成。另外，HIT抗体能够导致内皮细胞活化，进一步释放组织因子，参与抗体介导的内皮细胞损伤，进一步增加血栓形成的风险[1]。

2.3 HIT的分型 根据发病机制分为两型[2,9]，Ⅰ型HIT：非免疫介导的HIT，发生在30%以上应用肝素治疗的患者，大多数无明显症状，早期可能有短暂的血小板计数轻微减少(≥100×109/L)，随着继续使用肝素，血小板计数逐渐上升；Ⅱ型HIT：免疫介导的HIT，此型常引起显著的血小板减少并继发严重的血栓事件，通常临床指的是Ⅱ型HIT。

2.4 HIT的临床表现 (1)主要表现是血小板减少，通常发生在应用肝素抗凝治疗的第5～14天，血小板计数较用药前最高数值下降50%以上，大多数情况下血小板计数为(50～80)×109/L[10-11]。若并发弥漫性血管内凝血(DIC)，可能会导致血小板计数更大程度地降低，如血小板计数<20×109/L[10]。(2)血栓栓塞是HIT的另一个主要表现，也是危及HIT患者生命的并发症[3]。约50%急性HIT患者会有新血栓形成的并发症出现,下肢深静脉血栓形成(DVT)或肺栓塞是最常见的并发症[10]。据报道，HIT患者血栓相关病死率达5%～10%[12]。25%～30%的患者血栓事件发生于血小板计数减少1～3 d之前[13]。(3)缺血性肢体坏死在HIT患者中也有报道，或与急性肢体动脉血栓形成有关[14]。其他表现为肝素注射部位的皮肤损伤、肾上腺出血坏死(最常见于重症监护患者，由肾上腺静脉血栓形成引起)等[15-16]。本例患者在低分子肝素抗凝治疗之初就出现了血小板减少，认为是消耗性血小板减少，未考虑到HIT，此后多次出现血小板减少，患者闷喘症状加重，结合文献复习，才考虑是HIT。

2.5 HIT的诊断 HIT的诊断有赖于临床可能性和实验室诊断两方面[17]。当出现血小板减少和/或血栓形成时，应按照“4T”评分系统评估 HIT 的可能性[10]。实验室诊断包括：(1)免疫性检测：运用ELISA法检测抗PF4/肝素抗体，其灵敏度高，但特异度受限制[18]；(2)血小板功能性检测：是诊断HIT的金标准[17]，但需要的技术要求高。根据“4T”评分系统[19]：若“4T”评分为低度，可基本排除HIT;若“4T”评分高度疑诊为HIT，则应立即停用肝素，进一步行血HIT相关抗体检测：若血HIT相关抗体为阴性，则可排除HIT的诊断，但如果抗体为阳性，则可基本确诊HIT，并考虑预防血栓形成的治疗；若“4T”评分为中度，抗体阳性，建议行血小板功能性检测以明确诊断。为了及时发现或诊断 HIT，在使用肝素时应常规进行血小板计数监测，即在接受肝素治疗的第4～14天，每2～3 d监测1次血小板(如肝素使用未满14 d，监测至停止使用为止)[20]。

2.6 HIT的治疗 临床上若高度怀疑HIT，应立即停止肝素类药物的使用，但仅仅如此还不行。有文献报道指出，对于早期未发现有HIT相关血栓形成患者，若停止肝素后没有适当抗凝治疗，有50%以上患者在1个月内有新的血栓形成[15]。GREINACHER[21]也指出，HIT是一种有症状和无症状血栓形成频繁发生的高凝状态，若患者未接受抗凝治疗，新的血栓形成的风险为5%～10%。由此可见替代抗凝治疗很有必要。主要药物分为两种：(1)直接凝血酶抑制剂：有阿加曲班、来匹卢定、达比加群等；(2)凝血因子Ⅹa抑制剂：主要有利伐沙班、阿哌沙班、磺达肝癸钠等。直接凝血酶抑制剂和凝血因子Ⅹa因子抑制剂在体内与 HIT抗体没有相互作用,不会发生HIT，是目前HIT替代治疗的主要药物[22]。本例患者多次出现血小板减少后，即予以新型抗凝药利伐沙班抗凝治疗，治疗过程中患者自觉症状缓解明显。后因家属经济原因，又改为低分子肝素钙联合华法林抗凝治疗，患者胸闷、气促较前加重，此时考虑为HIT，立即停用低分子肝素钙，因当时PT-INR为2.03，已达标，未继续替代抗凝治疗，继续口服华法林。后来患者转诊北京中日医院，复查CTPA发现右下肺动脉远端有血栓形成，提示可能出现HIT相关的血栓形成。

总之，对于临床上使用肝素或低分子肝素时须警惕HIT的发生，避免发生血栓栓塞或出血等严重并发症。在使用肝素抗凝过程中应注意监测血小板计数，以尽早发现血小板计数的变化。HIT是肝素治疗过程中出现的严重并发症，一旦怀疑HIT，应立即停用肝素，停用肝素后必须加用非肝素类药物替代抗凝治疗。

作者贡献：李小晴进行资料收集整理、撰写论文，随访患者；庞颖颖进行资料收集、评估；许启霞负责病例诊断与治疗，论文审校，质量控制并对文章最终负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：赵跃翠)

Thrombocytopenia Induced by Low Molecular Heparin:Study of One Case and Literature Analysis

LI Xiao-qing,PANG Ying-Ying,XU Qi-xia.

Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China

XU Qi-xia，Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China；E-mail:xuqixia11@sina.com

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) refers to the thrombocytopenia,with or without thrombosis,caused by the use of heparin or low molecular heparin.Heparin or low molecular heparin is widely used in clinic,and the incidence rate of HIT is about 0.2% to 5.0% when they are continuously used for more than 4 days.The paper analysed the clinical data of a pulmonary embolism patient who appeared thrombocytopenia for many times in the treatment process when using low molecular heparin,reviewed related literatures,and analysed the pathogenesis,clinical features,diagnosis and prevention measures of HIT.

Thrombocytopenia；Heparin,low-molecular-weight；Pulmonary embolism;Heparin-induced thrombocytopenia；Therapy

安徽高校自然科学研究项目(KJ2015A159)

233004安徽省蚌埠市，蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科

许启霞，233004安徽省蚌埠市，蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科；E-mail:xuqixia11@sina.com

R 558.2

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.024

2016-09-05；

2016-11-10)