单硝酸异山梨酯合用不同降压药对社区老年高血压患者血压的影响

姬文慧+王占成+陆军+许友贤+赵利娟+方宁远

摘 要 目的：探讨单硝酸异山梨酯缓释片与各种降压药联合应用的降压效果，并观察其不良反应。方法：选取2013年10月至2015年6月门诊收治的高血压患者112例，分为血管紧张素转换酶抑制剂组（ACEI组）36例，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂组（ARB组）39例，钙通道阻滞剂组（CCB组）37例。三组患者在服用原药基础上，均加用单硝酸异山梨酯缓释片40 mg/d，随访2个月，观察血压变化以及不良反应的发生情况。结果：2个月后，三组患者血压均有下降，并以ACEI组的降低幅度最为明显，与其他两组相比差异有统计学意义（P<0.01）。三组共有7例发生头痛等不良反应，其中4例因不良反应退出研究。结论：单硝酸异山梨酯缓释片具有协同降低血压作用，不良反应较少，与ACEI合用，降压作用更为明显。

关键词 高血压 单硝酸异山梨酯缓释片 联合用药

中图分类号：R983.1/R544.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2016）22-0024-03

Effect of isosorbide mononitrate combined with different kinds of antihypertensive drugs on the blood pressure of the elderly hypertensive patients in the community

JI Wenhui1， WANG Zhancheng2， LU Jun1， XU Youxian1， ZHAO Lijuan1， FANG Ningyuan3（1.Department of Internal Medicine， Huajing Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200231， China； 2.Department of Cardiology， Shanghai Eighth Peoples Hospital， Shanghai 200235， China； 3.Department of Geriatrics， Renji Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200001， China）

ABSTRACT Objective： To study the antihypertensive effect of isosorbide mononitrate sustained release tablet combined with different kinds of antihypertensive drugs and observe their adverse reactions. Methods： From Oct 2013 to June 2015， 112 cases of hypertension in the outpatient department were selected and divided into an angiotensin converting enzyme inhibitor group with 36 cases（ACEI group）， and an angiotensin II receptor blockade group with 39 cases（ARB group） and calcium channel blockers with 37 cases（CCB group）. On the basic antihypertensive treatment， all patients were added with isosorbide mononitrate sustained release tablet 40mg/day. After following-up for 2 months， the blood pressure changes and adverse reactions were observed. Results： After 2 months， the blood pressure of the patients in three groups decreased obviously（P<0.05）， and the decrease of blood pressure in ACEI group was more obvious and compared with the other two groups， the difference had the statistical significance（P<0.05）. A total of 7 patients had a headache and other adverse reactions in the three groups， of whom 4 cases withdrew from the study due to adverse reactions. Conclusion： Isosorbide mononitrate sustained release tablet has a synergistic effect on reducing blood pressure， the adverse reaction is less and combined with ACEI， antihypertensive effect is more obvious.

KEY WORDS hypertension； isosorbide mononitrate sustained release tablet； combined medication

我国高血压的防治情况不容乐观，在目前和今后相当长的一段时间内，积极控制血压还任重道远。硝酸酯类药物最初用于冠心病的治疗，近年来发现还可用于高血压的辅助治疗。本文探讨硝酸酯类药物单硝酸异山梨酯缓释片与各种降血压药物联合应用的降压效果，并观察其不良反应，为社区高血压的防治提供经验。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年10月至2015年6月我院门诊收治的高血压患者112例，收缩压140～160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；年龄60～80岁，目前服用1种或包括利尿剂在内的2种降血压药物，治疗持续≥6个月。排除青光眼、重度贫血、严重心律失常、肥厚性梗阻型心肌病和主动脉狭窄或关闭不全等患者。

1.2 方法

根据平时服用药物的种类将患者分为血管紧张素转换酶抑制剂组（ACEI组）36例、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂组（ARB组）39例和钙通道阻滞剂组（CCB组）37例，研究过程中有7例退出研究，最终完成全程随访105例，三组患者年龄、性别组成、体质指数（BMI）、治疗前血压水平、心率等指标差异无统计学意义（P>0.05，表1）。三组患者在服用原药基础上，均加用单硝酸异山梨酯缓释片40 mg/d，随访2个月，观察血压变化以及不良反应发生情况。

血压测量：患者座位休息10 min，用标准袖带式水银柱血压计测量右上臂血压，连续测量3次，每次间隔2 min，取平均值，同时进行心电图检查，记录心率/ min。

1.3 统计学处理

2 结果

联合治疗2个月后，三组患者的血压特别是收缩压均较治疗前有不同幅度的下降（P<0.05），ACEI组和ARB组较为明显（表2）。ACEI组发生头痛1例，失访1例；CCB组发生头痛2例，心悸、踝部水肿和头面部燥热各1例，失访3例；ARB组发生头痛和心悸各1例，失访3例。三组共有7例发生不良反应退出研究，其中4例为头痛。

3 讨论

高血压是心脑血管疾病发生和发展的重要危险因素，积极控制血压，可以明显减少心脑血管并发症的发生和发展。我国目前高血压的控制率还处于较低水平，探索有效、安全的降压手段和积极控制高血压，是社区高血压防治的一项重要任务。老年患者是高血压的特殊人群，具有患病率高、脉压差大和血压波动幅度大等特点[1]，也是社区高血压的主要人群。临床研究证实，降压治疗可以降低老年高血压患者的总死亡率和脑卒中，即使是单纯收缩期高血压患者，降压治疗仍可降低脑卒中和缺血性心脏病的风险[2]。但是，收缩压高、舒张压不高甚至低、脉压差大是老年高血压的特点之一，对于这类高血压患者，临床处理有一定难度，目前也尚无统一的指南和建议。常规降压治疗可能会引起舒张压过低、加重冠状动脉供血不足的风险。近年来，有研究报道在常规服用降压药的基础上，加服硝酸酯类药物可以进一步降低血压，特别是收缩压。但是，有关硝酸酯类药物与各种降压药联合应用的降压效果以及不良反应少见报道。本研究发现，高血压患者在常规口服ACEI、ARB或CCB等药物基础上，加用单硝酸异山梨酯缓释片可以进一步降低血压，特别是收缩压，这种效果在ACEI组和ARB组表现的更加明显，与CCB组相比差异有统计学意义。

硝酸酯类药物是冠心病治疗的常用药物，其降压机制为可在血管平滑肌细胞内与-SH基结合，产生一氧化氮，激活鸟苷酸环化酶，使cGMP生成增加，后者又使平滑肌钙离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张从而起到降压效果；另外，外源性的一氧化氮具有改善血管内皮细胞功能的作用，可逆转血管硬化，直接舒张大动脉平滑肌，改善大动脉弹性，使舒张压不致降得过低[3-4]。但硝酸酯类药物的主要不良反应有头痛、低血压、眼压升高和颅内压升高等[5-6]。本研究发现，高血压患者每天口服40 mg的单硝酸异山梨酯后，不良反应较少，主要是头痛、心悸、面部潮红等，发生率约7.13%（8/112），有4例因头痛退出研究。

ACEI及ARB是治疗高血压的常用药物，也是我国高血压防治指南推荐的可用于老年高血压治疗的药物[1]。高血压时，肾素血管紧张素系统处于激活状态，ACEI可通过抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和内皮素（ET）生成，减少缓激肽的降解而发挥降压作用。另外，ACEI和ARB还可通过降低AngⅡ介导的超氧阴离子的产生，从而减少一氧化氮分解，发挥改善血管内皮细胞功能的作用[7]。Higashi等[8]通过对高血压患者予以ACEI imidaDril治疗的研究证明，ACEI可以通过增加一氧化氮的生成提高内皮依赖性肾血管舒张作用。Hornig等[9]发现，冠心病患者服用雷米普利l0 mg/d或氯沙坦l00 mg/d 4周后，患者血管内皮功能均有明显改善，而且改善程度相似。但是也有学者发现ACEI比ARB改善血管内皮功能的作用更为显著，这可能与ACEI可以抑制缓激肽降解有关[10]。

钙通道阻滞剂尼福地平具有增加血管内皮生长因子分泌、促进血管内皮细胞产生、促进血管舒张的作用[11]。PREVENT、INSIGHT、ACTION、CAMELOT、ELSA等大型临床研究和试验证实钙离子拮抗剂具有抗动脉粥样硬化的作用[12]，这可能与钙离子拮抗剂可以减少低密度脂蛋白氧化、平滑肌细胞增殖和迁移、抑制血管内皮细胞凋亡、抗自由基、改善内皮细胞功能等机制有关[13-15]。

本研究发现，单硝酸异山梨酯与ACEI、ARB或ARB合用，都可进一步降低血压，特别是收缩压，且不良反应较少，这与三种药物都有改善血管内皮细胞功能的作用有关。之所以在与ACEI合用时，这种作用更为明显，可能与ACEI减少缓激肽降解有关。总之，单硝酸异山梨酯可用于社区高血压特别是单纯收缩期高血压的辅助治疗，具有疗效好、不良反应较少等优点，值得关注和进一步研究。

参考文献

[1] 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010[J]. 中华心血管病杂志， 2011， 39（7）： 579-616.

[2] Liu L， Wang JG， Gong LS， et al. Comparision of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated hypertension. Systolichypertension in China（Syst-China） Collaboraive Group[J]. J Hypertens， 1998， 16（12 Pt1）： 1823-1829.

[3] 蒋雄京， 李臣文， 刘力生. 大动脉硬化一临床医生面临新的挑战[J]. 高血压杂志， 1999， 7（3）： 198-200.

[4] 丁跃有， 张维忠， 邱慧丽， 等. 5-单硝酸异山梨醇酯改善高血压患者血压以及血管弹性的临床观察[J]. 高血压杂志， 2003， 11（6）： 508-510.

[5] Thadani U，Repley TL.Side effects of using nitrates to treat heart failure and the acute coronary sydromes， unstable angina and acute myocardial infarction[J]. Expert Opin Drug Saf， 2007， 6（4）： 385-396.

[6] 胡大一. 心血管疾病防治指南和共识2010[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2010.

[7] Fang ZY， Marwick TH. Vascular dysfunction and heart failure： epiphenomenon or etiologic agent？[J]. Am Heart J， 2002， 143（3）： 383-390.

[8] Higashi Y， Sasaki S， Nakagawa K， et al. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor imidapril on reactive hyperemia in patients with essential hypertension： relationship between treatment periods and resistance artery endothelial function[J]. J Am Coll Cardiol. 2001， 37（3）： 863-870.

[9] Horning B， Landmesser U，Kohler C， et al. Comparative effect of ace inhibition and angiotention II type 1 regeptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary artery disease：role of superoxide dismutase[J]. Circulation， 2001， 103（6）： 799-805.

[10] Tomiyama H， Motobe K， Zaydun G， et al. Insulin sensitivity and endothelial function in hypertension： a comparison of temocapril and candesartan[J]. Am J Hypertension， 2005， 18（2 Pt 1）： 178-182.

[11] Miura S， Fujino M， Matsuo Y， et al. Nifedipine-induced vascular endothelial growth factor secretion from coronary smooth muscel cells promotetes endothelial tube formation via the kinase insert domain-containing receptor/fetal liver kinase-1/NO pathway[J]. Hypertens Res， 2005， 28（2）： 147-153.

[12] 肖华. 钙通道阻滞剂抗动脉粥样硬化作用的研究进展[J].心血管病学进展， 2008， 29（1）： 144-147.

[13] Cristofofi P， Lanzon A， Quartaroli M， et a1. The calciumchanel blocker lacidipine reduces the development of atherosclerotic lessions in the apoE-deficient mouse[J]. J hypertense， 2000， 18（10）： 1429-1436.

[14] Matsubara M， Hasegawa K. Benidipine a dibydropyridine- calcium channel blocker prevents lysophosphatidylcholineinduced initry and reactive oxygen species production in human aortic endothelial cells[J]. Atherosclerosis， 2005， 178（1）： 57-66.

[15] Sugono M， Tsuchida K， Makino N. Niffedipine prevents apotosis 0f endothelial cells induced by oxidized low-density lipoproteins[J]. J Cardiovasc Pharmacol， 2002， 40（1）： 146-152.