增塑剂及肠溶致孔剂对醋酸纤维素游离膜性能的影响

朱双双，胡容峰,3,4，孙超杰

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038； 2.省部共建新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230038； 3.安徽省“115”新安医药研究与开发创新团队，安徽 合肥 230038；4.安徽省中药研究与开发重点实验室，安徽 合肥 230038)



◇药学研究◇

增塑剂及肠溶致孔剂对醋酸纤维素游离膜性能的影响

朱双双1,2，胡容峰1,2,3,4，孙超杰1,2

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038； 2.省部共建新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230038； 3.安徽省“115”新安医药研究与开发创新团队，安徽 合肥 230038；4.安徽省中药研究与开发重点实验室，安徽 合肥 230038)

目的 研究增塑剂及肠溶致孔剂对醋酸纤维素游离膜性能的影响，以此为肠溶渗透泵制剂的包衣处方设计奠定基础。方法 采用平面铸膜法制备游离膜，以膜的机械性能、透湿性、吸水率及洗脱率为评价指标，考察增塑剂及肠溶致孔剂对游离膜性能的影响。 结果 以聚乙二醇400(PEG400)为增塑剂时，膜的刚性及韧性均较好。柠檬酸三乙酯(TEC)、PEG400、聚乙二醇6000(PEG6000)三种增塑剂用量超过15%时，游离膜的透湿性均明显增大。其中以PEG6000为增塑剂时，吸水率及洗脱率相对较大，其用量增加到20%时，吸水率及洗脱率分别增大为184.21%、16.67%。 以邻苯二甲酸羧丙甲纤维素酯HP50(HPMCP-HP50)为致孔剂时，膜的机械强度和韧性相对较好，且透湿性较大。Eudragit ®L100、HPMCP-HP50、HPMCP-HP55三种肠溶致孔剂的吸水率及洗脱率方面差异无统计学意义。结论 该研究的研究结果可为肠溶渗透泵制剂的包衣处方设计提供依据。

增塑剂；肠溶致孔剂；游离膜；性能

渗透泵是一类以渗透压原理制成的缓/控释制剂，因其独特的释药方式和稳定的释药速率引起了人们的普遍关注，然而部分口服渗透泵制剂会使主要在肠道吸收、在胃中不稳定、有较强胃刺激的药物在胃中释放，难以达到恒定吸收的目的[1-2]。因此研发具有肠溶定位效果的渗透泵制剂显得尤为重要，而包衣膜是实现其肠溶控释效果的基础，为达到理想的释药效果，常需对其进行大量的处方筛选，且制备工艺复杂，不易单独优化[3]。游离膜是一种采用与包衣膜相同处方制备的薄膜，与制剂包衣膜具有一定的相关性，且制备工艺简单，可单独考察，故可以通过对游离膜性能的研究，进一步考察包衣膜的性质，为制剂处方设计提供参考依据，简化处方优化过程。

醋酸纤维素是渗透泵制剂的常用包衣材料，在包衣液中加入增塑剂可改善包衣膜的塑性，加入肠溶致孔剂，可使包衣膜具有肠溶定位效果[4]。然而增塑剂和肠溶致孔剂的加入会改变包衣膜的性能[5]，因此本实验采用平面铸膜法制备游离膜，以膜的机械性能、透湿性、吸水率及洗脱率为评价指标，考察增塑剂及肠溶致孔剂对醋酸纤维素游离膜性能的影响，以期为肠溶渗透泵制剂的包衣处方设计提供依据。

1 仪器与材料

ML204/02电子天平(梅特勒-普利多仪器上海有限公司)，85-2A数显恒温磁力搅拌器(江苏省金坛市国盛实验仪器厂)；ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)，Instron E3000电子动静态万能材料试验机(英国Instron 公司)，醋酸纤维素(CA，国药集团化学试剂有限公司，批号：20120220)；尤特奇L100(Eudragit ®L100，德国Evonik公司)；邻苯二甲酸羧丙甲纤维素酯HP55(HPMCP-HP55，日本信越化学工业株式会社，批号：5012005)；邻苯二甲酸羧丙甲纤维素酯HP50(HPMCP-HP50，日本信越化学工业株式会社，批号：5012006)；柠檬酸三乙酯(TEC，阿拉丁试剂公司，批号：45523)；丙酮(上海中试化工总公司，批号：20120803)；聚乙二醇400(PEG400，上海润捷化学实际有限公司，批号：20120521)；聚乙二醇6000(PEG6000，国药集团化学试剂有限公司，批号：20110104)

2 方法与结果

2.1 游离膜的制备 采用铸膜法[6]制备游离膜，配制醋酸纤维素固含量为8%(W/V)的丙酮溶液，加入增塑剂、肠溶致孔剂，搅拌溶解，量取适量包衣液缓慢倒入水平放置的玻璃皿上，于室温下干燥成膜，脱膜，弃去表面存在褶皱、裂缝、麻点的膜。每组处方取6份样品，每份样品测6个不同部位的厚度，选取RSD<15%的游离膜，根据使用需要，将游离膜切割成适当形状备用。

2.2 膜性能参数的测定

2.2.1 机械性能[7]将游离膜裁剪成哑铃型(长50 mm，中间测试部分宽10 mm)，置于60%相对湿度(RH)、25 ℃条件下平衡24 h，用游标卡尺测量膜厚度，重复测量6次，选取RSD<15%的游离膜，采用万能材料试验机，以1 mm·min-1的速度均匀拉伸直至膜材断裂，计算抗张强度σ、断裂伸长率ε和弹性模量E。

抗张强度(σ)= 断裂负荷/(膜厚度 × 膜宽度)

(1)

断裂拉伸率(ε) = (断裂时样品的长度 - 样品原始长度) / 样品原始长度

(2)

弹性模量(E) = 弹性形变区斜率 / (膜厚度×膜宽度)

(3)

2.2.2 膜透湿性 取西林瓶(2.1 cm×5.0 cm，口径1.3 cm)若干，将瓶口磨平，放入约4 g 干燥至恒重的变色硅胶，将游离膜封于瓶口上，剪掉瓶口边缘多余部分，磨平。再置于盛有饱和NaCl溶液(RH=75%)的干燥器中，25 ℃条件下平衡6 h，称重，再分别于12、24、36、48 h[8]取出称重，计算透湿量Q。根据Fick’s 定律，通过膜的水蒸气量符合下列关系式：

Q=K×p×A×t/L

式中：Q：透湿量(g)；p：膜两侧水蒸气分压差(kPa)；A：透湿面积(m2)；L：膜的厚度(mm)；t：透湿时间(h)；K：膜的表观透湿系数(g·mm·m-2·h-1·kPa-1)。

以Q对t作线性回归求得透湿系数K，以K值大小评价膜透湿性好坏[8]。

2.2.3 膜吸水率与可溶性物质的洗脱率 将游离膜剪成2 cm×2 cm的正方形，精密称重(W0)，放入溶出仪中(前2 h介质为0.1 mol·L-1的盐酸溶液，2 h后介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液)，37 ℃，100 r·min-1,于2、3、4、6、8、10、12、14 h取出，用滤纸吸除表面水分，称重(W1)，再将其放入50 ℃烘箱中直至恒重，称重(W2)。计算膜吸水率(F1)及洗脱率(F2)。

F1= [(W1-W2) / W2] × 100%

(4)

F2= [(W0-W2)/ W0] × 100%

(5)

2.3 增塑剂对游离膜性能的影响 目前，渗透泵制剂包衣膜常用的增塑剂有邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯类和各种乙二醇衍生物，其中邻苯二甲酸酯类具有致癌作用及毒性[9]，故实验以TEC、PEG400、PEG6000为增塑剂，并分别以5%、10%、15%、20%的增塑剂制备游离膜，考察其对游离膜机械性能、透湿性、吸水率及洗脱率的影响。

2.3.1 对游离膜机械性能的影响 不同用量的TEC、PEG400、PEG6000对游离膜机械性质的影响见表1，三种增塑剂随着其用量的增加，游离膜的抗张强度、弹性模量均减小，说明膜的刚性减小；断裂拉伸率增大，说明膜的韧性增强。这是由于增塑剂用量的增多会使聚合物高分子链间的作用力降低，从而降低聚合物的刚性，并降低CA的软化温度,进而削弱高分子链间作用力,使CA分子链间更容易发生滑动，故膜断裂伸长率持续上升，膜变得柔软，脆性得到改善。其中，以PEG400为增塑剂时，膜的刚性及韧性均较好。

表1 增塑剂对游离膜机械性能的影响±s，n=3)

2.3.2 对游离膜透湿性的影响 不同用量的TEC、PEG400、PEG6000对游离膜透湿性的影响如图1所示，三种增塑剂均会使游离膜的透湿性增大，其中以TEC为增塑剂时，游离膜的透湿性相对较弱。当增塑剂的用量超过15%时，游离膜的透湿性明显增大。增塑剂可使CA分子链间的结合力降低，且随着增塑剂用量的增加，分子链间结合力越弱，造成膜的孔隙数越大，阻隔性减弱，透湿性增强。

图1 不同增塑剂对游离膜透湿性的影响

2.3.3 对游离膜吸水率及洗脱率的影响 不同种类的增塑剂对游离膜吸水率及洗脱率的影响，结果如图2，图3所示，以不同种类的增塑剂制备的游离膜，其吸水能力存在显著差异，这主要是由于不同种类的增塑剂对水分的亲和能力不同。以TEC为增塑剂时，由于其在水溶性介质中溶解较少，对水分的亲和力较弱，故其吸水率及洗脱率均较小；以水溶性的PEG类为增塑剂时，在接触水溶性介质后会立刻溶解，且PEG分子量越大，亲水性越强，游离膜表面微孔数越多，故其吸水率及洗脱率越大。不同用量的TEC、PEG400、PEG6000对游离膜吸水率及洗脱率的影响，结果如图4、图5所示，以TEC为增塑剂时，游离膜的吸水率及洗脱率几乎不受其用量的影响；以PEG400为增塑剂，其用量增加到20%时，吸水率及洗脱率分别增大为127.50%、14.43%；以PEG6000为增塑剂，其用量增加到20%时，吸水率及洗脱率分别增大为184.21%、16.67%。

图2 不同增塑剂对游离膜吸水率的影响

图3 不同增塑剂对游离膜洗脱率的影响

图4 增塑剂用量对游离膜吸水率的影响

图5 增塑剂用量对游离膜洗脱率的影响

2.4 肠溶致孔剂对游离膜性能的影响 用于小肠定位的缓控释游离膜要求载体在0.1 mol·L-1的盐酸溶液环境中稳定，不释放药物，内容物在小肠pH环境中能够逐步水化，实现药物在小肠部位的缓慢释放。以肠溶材料作为CA包衣膜的致孔剂，由于其在特定的pH环境下溶解，可实现缓控释膜的肠溶定位效果。常用的肠溶材料有Eudragit ®L100、HPMCP-HP50、HPMCP-HP55等[10-11]，实验分别以这三种肠溶材料为致孔剂，制备游离膜考察肠溶致孔剂对游离膜机械性能、透湿性、吸水率及洗脱率的影响。

2.4.1 对游离膜机械性能的影响 不同用量的Eudragit ®L100、HPMCP-HP50、HPMCP-HP55对游离膜机械性能的影响见表2，随着致孔剂的用量的增加，膜抗张强度、弹性模量、断裂伸长率均降低，说明游离膜的刚性和韧性均降低。这是由于三种肠溶材料与CA的分子相容性均相对较差,降低了高分子链间的紧密程度，使得膜的强度和韧性均变差。其中，以HPMCP-HP50为致孔剂时，膜的机械强度和韧性相对较好。

表2 致孔剂对游离膜机械性能的影响±s，n=3)

2.4.2 对游离膜透湿性的影响 致孔剂对游离膜透湿性的影响如图6所示，三种致孔剂均会使游离膜的透湿性增大，且随着用量的增大，透湿性增强。这是因为肠溶材料与CA的分子相容性较差,高分子链间的紧密程度下降，使得膜孔隙数增加，透湿性增大。其中，以HPMCP类为致孔剂时，透湿性较大。

图6 肠溶致孔剂对游离膜透湿性的影响

2.4.3 对游离膜吸水率及洗脱率的影响 肠溶致孔剂的种类对游离膜吸水率及洗脱率的影响结果见图7，图8，在0.1 mol·L-1的盐酸溶液中，游离膜的吸水率及洗脱率均较小，在pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液中则明显增大。这是由于肠溶性致孔剂具有pH敏感性，在0.1 mol·L-1的盐酸溶液中不溶，在pH=6.8的磷酸盐缓冲液中立即溶解，从而导致游离膜表面的孔隙数增加，致使吸水性及洗脱率均增大。肠溶性致孔剂的种类对游离膜的吸水率及洗脱率影响不大，这是由于三种肠溶材料的pH敏感点较为接近，故在同种释放介质中的溶解行为较为相似。致孔剂用量对游离膜吸水率及洗脱率的影响见图9，图10，随着肠溶致孔剂用量的增加，游离膜在pH=6.8的磷酸盐缓冲液中的吸水率及洗脱率均增大。

图7 不同致孔剂对游离膜吸水率的影响

图8 不同致孔剂对游离膜洗脱率的影响

图9 致孔剂用量对游离膜吸水率的影响

图10 致孔剂用量对游离膜洗脱率的影响

3 讨论

CA作为渗透泵制剂的包衣膜材，由于制剂内容物水化后具有较大的渗透压，为维持包衣膜的结构完整，应选用韧性及刚性均较好的增塑剂及肠溶致孔剂，以避免在释药过程中膜破裂及制剂在包装、运输以及贮存过程中出现裂缝、龟裂等现象[12]。

渗透泵制剂内容物多为粉末，普遍具有较强的吸湿性，膜的透湿性好坏直接影响制剂的稳定性，透湿性越强，则内容物越易吸湿，药物稳定性越差[13]，对于湿敏感性的药物应尽量避免选择透湿性大的增塑剂及肠溶致孔剂或尽量减少其用量。

渗透泵制剂应具有稳定的释药速率，因而需要包衣膜的透水性良好，内容物水化速率稳定。膜的吸水率和洗脱率可以直接反应出膜内亲水性物质的溶解、在膜内形成孔道的快慢以及包衣膜的透水性能。吸水率和洗脱率过小，则增塑剂和致孔剂在释放介质中所形成的孔隙不足以形成孔道或形成孔道的速度过慢，从而影响内容物的水化过程，使得药物释放缓慢，如过大，则会形成大量的微孔，使得药物释放过快，同时膜的机械性能也会改变。实验中以肠溶材料作为致孔剂，可使游离膜具有pH敏感性，在0.1 mol·L-1的盐酸溶液中透水性较差，在pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液中透水性能显著提高，促进制剂内容物水化，从而实现渗透泵制剂的肠溶效果。

目前，游离膜性能的研究已成为包衣制剂处方前研究的热点，通过研究游离膜的性能，可推测包衣膜的性质及释药机制，简化处方筛选过程。但是游离膜的制备过程及成膜机制与实际包衣具有一定差异，因此游离膜性能的研究并不能完全代替处方筛选，但在一定程度上可以为包衣膜处方种类及用量的筛选及确定提供参考依据。在肠溶渗透泵制剂的实际包衣应用中，应根据制剂在制备、包装、贮存、运输过程中对机械性能、透湿性、吸水率及洗脱率的具体需求，根据本文实验结果，调节增塑剂、肠溶致孔剂的种类及用量，来达到预期的实验目的。

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Effects of plasticizer and pore-foaming agent on performance of cellulose acetate free film

ZHU Shuangshuang1,2,HU Rongfeng1,2,3,4,SUN Chaojie1,2

(1.AnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei,Anhui230038,China;2.KeyLaboratoryofXin'anMedicine,MinistryofEducation,Hefei,Anhui230038,China;3.Anhui“115”XinanPharmaceuticalR&DInnovationTeam,Hefei,Anhui230038,China;4.KeyLaboratoryofAnhuiProvincialTCMResearchandDevelopment,Hefei,Anhui230038,China)

Objective To study the effects of plasticizer and enteric pore-foaming agent on cellulose acetate free film performance so as to lay the foundation for the performulation of enteric osmotic pump preparations.Methods Plane casting film was used to prepare free film and the mechanical properties,moisture permeability water uptake and erosion of the free film were taken as the evaluation indexes，so that we can investigate the influence of plasticizer and enteric pore-foaming agent on performance of free film.Results Membrane rigidity and toughness were better when PEG400 was used as plasticizer.When the dosages of TEC,PEG400 and PEG6000 exceeded 15%,the moisture permeabilities were significantly increased.PEG6000 as plasticizer,water uptake and erosion rates were relatively higher compared with the two plasticizers.When its dosage increased to 20%,the water uptake and erosion rates increased to 184.21% and 16.67%,respectively.When HPMCP-HP50 was used as enteric pore-foaming agent,membrane mechanical strength and toughness were better,and the moisture permeability was higher.The rates of water uptake and erosion of Eudragit ®L100,HPMCP-HP50 and HPMCP-HP55 had no significant differences.Conclusions The results of the study can provide basis for the performulation of enteric osmotic pump preparations.

Plasticizer；Pore-foaming agent；Free film；Performance

国家自然科学基金项目(81573615，81274100)；安徽省学术和技术带头人及后备人选学术科研活动经费资助项目(皖人社秘2011-381号-26)

胡容峰，女，博士，教授，研究方向：药物新剂型与新制剂的研究，E-mail：hurongfeng@163.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.006

2016-07-27，

2016-09-22)