四溴双酚A亚慢性呼吸暴露对Wistar雄性大鼠的毒性效应

汪正东，于云江,*，向明灯，李良忠，李辉

1.华东理工大学资源与环境工程学院，上海200237

2.环境保护部华南环境科学研究所，广州510535

四溴双酚A亚慢性呼吸暴露对Wistar雄性大鼠的毒性效应

汪正东1,2，于云江1,2,*，向明灯2，李良忠2，李辉1,#

1.华东理工大学资源与环境工程学院，上海200237

2.环境保护部华南环境科学研究所，广州510535

为研究四溴双酚A(TBBPA)亚慢性呼吸暴露对大鼠的毒性效应,将36只健康的无特定病原菌级别(SPF级)Wistar雄性大鼠分为6组,分别为空白对照组、控制对照组和129、546、1 216、4 550μg·m-3TBBPA气溶胶染毒组,采用经口鼻呼吸暴露方式连续染毒90 d。暴露实验期间每天观察大鼠状态,每10天记录1次大鼠体重,于第91天解剖受试大鼠,分离主要脏器,并对肺组织进行病理检查。结果显示,与对照组比较,各暴露组大鼠肾脏及脾脏的脏器系数均有显著降低(P＜0.05)；TBBPA工业品气溶胶暴露组大鼠肺部病变程度和病变发生率高于空白对照组及控制对照组。研究结果表明Wistar大鼠经亚慢性呼吸暴露TBBPA颗粒后,可能造成一定程度的肾、脾脏毒性效应和肺部炎症。

四溴双酚A；TBBPA；雄性大鼠；呼吸暴露；亚慢性暴露；毒性效应；脏器系数

四溴双酚A(tetrabromobisphenol A,TBBPA)是一种新型的溴系阻燃剂,由于其高效的阻燃效率和优越的热稳定性,被广泛用于各种电子电器产品、纺织品、泡沫家具及建筑材料等。2006年世界卫生组织及欧盟将TBBPA确定为无风险、安全的有机物[1],其生产和使用量日益增加,目前已成为世界上用量最大的溴系阻燃剂。目前,TBBPA的大量使用可能导致的环境污染问题被广泛研究,并在世界上很多国家和地区的土壤、沉积物、大气及生物介质中均检测到TBBPA的赋存。邓晶晶等[2]、孙翠香等[3]、Xu等[4]和Shi等[5]在中国台州、清远、贵屿等电子垃圾拆解场附近土壤中检测到了TBBPA的存在；张普青等[6]在中国巢湖水体中检测到TBBPA,浓度均值为0.52μg·L-1；Feng等[7]在珠江三角洲沉积物中检测到TBBPA的存在,浓度达0.06～304μg·kg-1. DW,其中大堰河下游沉积物中TBBPA浓度均值最高(64.7μg·kg-1.DW)；大气中也检测出TBBPA的存在,肖潇等[8]发现中国贵屿电子拆解厂室外空气中TBBPA浓度高达82.85 ng·m-3；Takigami等[9]检测了北海道2座居室内的灰尘,结果显示TBBPA浓度分别为8.3μg·g-1和14μg·g-1。Nakagawa等[10]采集并测定了日本大阪鱼类和水生贝壳类动物体内TBBPA含量,结果分别为0.8μg·kg-1和4.6μg·kg-1. WW。Johnson-Restrepo等[11]采集了美国佛罗里达州附近海域的不同海洋生物,检测出它们体内的TBBPA浓度范围是0.87～9.5 ng·g-1；Vorkamp等[12]采集了格陵兰岛南部的猎鹰蛋样,共计33个样品均检测出TBBPA的存在。环境介质和生物介质中的广泛检出,使得人们开始关注TBBPA的环境行为及对人体健康的影响。

目前有关TBBPA暴露的健康影响研究多为经口途径[13],研究结果表明TBBPA可能具有内分泌干扰效应、肝肾毒性、神经毒性以及免疫毒性等[14-15]。有关TBBPA的呼吸暴露研究较为鲜见,仅有少量文献对其急性暴露毒性效应进行了报道。世界卫生组织1995报告显示,TBBPA急性吸入毒性较低,LC50＞1 300mg·m-3[16]；欧盟2006年TBBPA风险评估报告表明[17],Wistar大鼠暴露于0.5mg·L-1TBBPA气溶胶8 h或1.3mg·L-11 h,未观察到死亡或其他病理学损伤。然而,呼吸暴露是空气中污染物进入生物体的主要途径,并且进入呼吸系统的污染物更易于与血液进行物质交换,进而分布于生物体全身[18]。TBBPA具有较好地热稳定性及较强的亲脂性,可能会在生物体内蓄积,具有潜在的亚慢性和慢性毒性[19]。本研究拟通过建立大鼠呼吸暴露模型,对雄性Wistar大鼠进行为期90 d的亚慢性经呼吸暴露TBBPA实验。暴露实验过程中对大鼠的状态及体重进行观察,暴露实验结束后对大鼠进行解剖,分析其脏器系数并进行肺组织病理学检查,探讨Wistar大鼠经亚慢性呼吸暴露TBBPA后的健康效应,为进一步的TBBPA人体暴露健康风险评估研究提供依据。

1 材料与方法(Materials and methods)

1.1 实验动物

实验选择Wistar大鼠作为受试生物,由军事医学科学院实验动物中心提供,合格证号为:SCXK(军) 2007-004。实验大鼠饲养于军事医学科学院无特定病原菌级别(SPF级)实验动物房,动物饲养及实验操作均严格按照SPF级动物实验室操作规程执行。

1.2 主要仪器与试剂

大鼠经口鼻呼吸暴露装置(课题组与北京赛克玛环保仪器有限公司共同研制),QM-3SP2行星式球磨机(南京大学仪器厂),气溶胶检测分析仪(德国GRIMM,Model180),电子秤(上海精科天平仪器厂),电子分析天平(瑞士Mettler Toledo,AB204-S),脱水机(leica asp200s),石蜡包埋机(leica EG1150H),切片机(leica RM2235),TBBPA工业品(梯希爱化成工业发展有限公司),TBBPA气溶胶(TBBPA工业品经球磨机细化后分级,以PM10计),戊巴比妥钠(国药试剂公司),超纯水,甲醛溶液(北京化学试剂厂),苏木素染液(sigma HHS-16),伊红(amresco 0109-100G)。

1.3 大鼠呼吸暴露模型的建立

为考察TBBPA对生物体亚慢性暴露的生物效应,暴露时间设置为90 d；暴露剂量的设置应充分考虑污染物的半数致死剂量(LD50),为了得到较明确的剂量-响应关系,动物实验一般至少设置3个暴露剂量组及1个对照组,其中高剂量组可引起中毒反应,但不致动物死亡,低剂量组不引起中毒反应,中剂量组介于两者中间。亚慢性暴露实验剂量组的设置也遵循这一规律,并可适当降低剂量浓度[20]。本研究最终确定TBBPA暴露剂量如表1所示,其中控制对照组大鼠给予与剂量组暴露实验相同的固定方式及气流,但TBBPA暴露剂量为零,空白对照组大鼠不做处理,仅相同条件下常规饲养。

表1 TBBPA暴露剂量Table 1 The exposure dose of TBBPA

实验选取雄性Wistar大鼠36只,6周,(180±20) g,SPF级,平均分为6组,适应性饲养1周,饲养室光照12 h,黑暗12 h,室温20～25℃,相对湿度40%～60%。实验大鼠置于饲养箱中常规饲养,雄雌分箱,自由饮水喂食。大鼠喂养饲料为北京科澳协力饲料有限公司提供的膨化鼠饲料,饲料合格证号为SCXK(京)2005-0007。大鼠喂养饮水为蒸馏水,每日更换。大鼠所用饲养箱、饲料、饮水瓶及垫料均需每日消毒、及时更换。大鼠连续暴露90 d,每天2 h,分别于实验第0、1、10、20～90天记录大鼠体重；暴露期间每天观察大鼠状态并记录。

1.4 呼吸暴露方法

本研究采用一种大鼠经口鼻呼吸暴露装置,分批将大鼠的口鼻暴露于均匀分散着不同浓度TBBPA工业品气溶胶的密封暴露腔内,其中TBBPA暴露剂量以PM10计,暴露过程如图1所示。同一剂量组大鼠同时暴露,不同剂量组大鼠分批暴露。大鼠的口鼻处于暴露舱内,通过呼吸作用将TBBPA气溶胶吸入呼吸道,进而进入呼吸系统及至全身,达到经口鼻呼吸暴露的目的。暴露舱内保持气流流速0.5 L·min-1·rat-1、温度(22±3)℃,湿度30%～70%和氧气含量＞19%,并通过控制装置和气溶胶发生器的运行参数来达到不同的气溶胶暴露浓度。

图1 大鼠经口鼻呼吸暴露模式图注:1.空气压缩机；2.气体净化器；3.气体流量计；4.压力表；5.气体流量计；6.电磁阀；7.气溶胶发生装置；8.尾气净化装置；9.暴露仓；10.大鼠固定器。Fig.1 The pattern of mouth and nose-only inhalation exposureNote:1.air-compressor;2.gas purifier;3.gas flowmeter;4.Piezometer; 5.gas flowmeter;6.radiotube;7.aerosol generator;8.exhaust purifier; 9.exposure chamber,10.the rat holder.

1.5 大鼠组织样本的获取

实验第91天,腹腔注射戊巴比妥钠溶液(30mg·kg-1)麻醉大鼠后,通过腹部主动脉采得全血。采血后颈椎离断处死大鼠,迅速解剖,立即分离主要脏器(心脏、肺、胸腺、肝脏,肾脏、脾脏、睾丸及脑),冷生理盐水清洗残留血液,滤纸吸干表面液体后称取组织湿重。同时将获得的肺部组织置于固定液(4%甲醛溶液)中固定,后续用于组织病理学检查。

1.6 统计学方法

所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件,采用ANOVA方差分析进行组间统计比较、Tukey HSD进行两两比较,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果(Results)

2.1 实验动物的一般状况

整个实验期间,K组大鼠未观察到明显异常情况,其他各剂量组大鼠也未见状态不佳、少动、进食进水减少和粪便尿液异常等情况。实验前期(暴露前40 d),Z、A、B、C和D组大鼠因固定于固定器内,活动受限,均有不同程度的狂躁、鼻部充血和呼吸不匀,随着暴露时间的延长,这些症状均有所改善。在整个亚慢性暴露实验过程中,A、B、C和D组大鼠的鼻腔分泌物增多、呈湿润状、鼻腔外周的红色加深, A、B组大鼠鼻腔外周未见明显白色物质,C组大鼠鼻腔外周有少许白色物质,D组大鼠鼻腔外周有明显的白色物质。

2.2 暴露实验对大鼠体重的影响

大鼠经呼吸亚慢性(90 d)暴露TBBPA实验过程中,不同时间各剂量组大鼠体重变化趋势如图2所示,不同时间各剂量组大鼠平均体重及标准差见表2。

图2 不同时间各剂量组大鼠体重变化趋势Fig.2 The change trend of body weight of male Wistar rats in different groups

表2 不同时间各剂量组大鼠体重Table 2 Body weight of male Wistar rats at different time points

与空白对照组(K组)相比,大鼠第1次暴露之前,各剂量组大鼠体重变化趋势基本一致；暴露第1～20天,K组大鼠体重增长趋势明显高于其他各组；暴露第20～90天,K、Z和C组大鼠体重较为平稳的增长,A、B和D组大鼠体重轻微波动增长,但K组大鼠体重均高于其他各组。

由表2可以看出,实验第20天和第30天Z组与K组大鼠体重有显著性差异(P＜0.05),后续实验过程中无显著性差异；大鼠经呼吸暴露TBBPA后第20、30、40、50、60、70、80天和第90天,A、B和D组与K组大鼠体重均有显著性差异(P＜0.05)。整个实验过程中A、B、C和D组与Z组体重均无显著性差异。

2.3 暴露实验对大鼠脏器系数的影响

大鼠经呼吸暴露TBBPA 90 d后,各剂量组大鼠的主要脏器系数如表3所示。与空白对照组及控制对照组比较,各暴露组大鼠胸腺、心脏、肝脏、睾丸的脏器系数无统计学差异(P＞0.05)。A、B和D组大鼠脾脏脏器系数与K组大鼠相比有所降低,并有显著性差异(P＜0.05),脑组织的脏器系数与K组大鼠相比均有所升高,且有显著性差异(P＜0.05)。A、B、C和D组大鼠肾脏及脾脏的脏器系数均明显低于Z组大鼠。此外,对于肺组织的脏器系数,A和C组大鼠明显低于Z组大鼠,其他剂量组之间无显著差异。

图3 大鼠肺部组织病理图(×200倍)注:K-空白对照组；Z-控制对照组；A-低剂量组；B-中剂量组；C-中高剂量组；D-高剂量组。Fig.3 The pathology image of the lung tissue(×200)Note:K-blank control;Z-vehicle control;A-low dose;B-medial dose;C-high medial dose;D-high dose.

表3 不同剂量组大鼠的脏器系数Table 3 Organ coefficient of male Wistar rats in different groups

表4 各剂量组大鼠肺部病变发生率与病变程度分级Table 4 The incidence and degree of lung lesions

2.4 组织病理学检查结果

组织病理学检查结果显示,空白对照组健康个体的肺组织结构清楚,肺泡大小均匀,无炎性细胞浸润,无纤维组织增生。各实验组大鼠肺脏细支气管、肺泡均可见不同程度的炎性细胞浸润,腔内分泌物增多,伴有纤维素渗出,粘膜的柱状上皮磷化、纤维组织增生现象(图3),病变发生率与病变程度分级如表4所示。可以看出,TBBPA暴露的A、B、D组,大鼠肺部病变程度和病变发生率高于空白对照组及控制对照组,但无显著差异(P＞0.05)；TBBPA暴露的C组,大鼠肺部病变程度和病变发生率与空白对照组及控制对照组无差异。

3 讨论(Discussion)

根据欧盟TBBPA风险评估报告,进入呼吸系统的TBBPA颗粒一部分进入大鼠肺部组织,进而进入体循环参与新陈代谢或沉积于肺部,而对于不能达到肺部的颗粒,则沉积在呼吸道的鼻咽部或呼出体外；另一部分则经吞咽作用进入消化道,在消化道中TBBPA参与吸收、代谢和转化[17]。本研究采用一种自主研制的大鼠经口鼻呼吸暴露装置,实验过程中大鼠的口鼻处于暴露舱内,通过呼吸将TBBPA气溶胶吸入鼻腔和口腔。

整个实验过程中对大鼠状态的观察发现,与K和Z组大鼠相比,其他各剂量组大鼠的鼻腔分泌物均有不同程度的增多,这可能与大鼠呼吸道粘膜的防御机制有关[21]。结合各实验组大鼠的体重变化分析,暴露过程中对Z、A、B、C和D组大鼠实施的固定操作限制了大鼠的活动范围[22],造成大鼠一定程度的狂躁,随着暴露时间的延长,大鼠逐渐适应了暴露环境,体重变化及精神状态趋于平稳。体重是衡量大鼠健康与否的重要指标[22],实验过程中暴露剂量的大小对大鼠体重的影响没有明显的剂量效应关系,暴露过程没有造成大鼠严重消瘦。

实验动物的内脏脏器系数(脏器质量/体重100%)是其主要的生物学特性之一,是药品长期毒性试验中必须检测的项目,能较好地反应化学物对脏器的毒性综合情况,亦可旁证病理组织学改变的可能性,并可作为寻找毒物作用靶器官的重要线索。脏器系数下降表示萎缩、退行性变化；脏器系数加大,可能是充血、水肿、增生肥大性变化等[23]。大鼠经呼吸暴露TBBPA过程中,进入肺部的TBBPA可直接与血液进行物质交换,进而随着血液循环进入各个组织器官,对其产生危害影响。本文针对实验大鼠的胸腺、心脏、肺、肝脏、肾脏、脾脏、睾丸及脑组织的脏器系数进行研究分析,结果显示经亚慢性呼吸暴露TBBPA后对实验大鼠造成了一定程度的肾脏和脾脏脏器系数的下降。这与文献报道的研究结果相符,如王琼[24]对Wistar大鼠进行90 d的亚慢性经口暴露,结果发现高剂量组大鼠肾脏组织有微弱的损伤效应。Fukuda等[25]的研究显示TBBPA对新生大鼠具有特异性肾毒性。免疫功能是脾脏最重要的功能,脾脏所具有的多种免疫细胞及免疫因子间相互作用,相互制约,既可以通过吞噬作用完成机体的非特异性免疫功能,又可以通过T细胞、B细胞介导的细胞免疫和体液免疫发挥特异性免疫功能[26]。Pullen等[14]体外实验研究表明,较低浓度的TBBPA (3 mol·L-1)就可以抑制老鼠脾细胞中蛋白质CD25的表达,TBBPA对CD25的抑制可能导致机体对细菌、病毒和肿瘤免疫力的下降。综上分析,Wistar大鼠经亚慢性呼吸暴露TBBPA后,可能导致肾、脾脏毒性效应并造成一定程度的肾、脾脏损伤。

本研究针对暴露实验后的大鼠肺组织做组织病理学检查,探究实验大鼠经口鼻吸入TBBPA工业品气溶胶颗粒后,对其肺组织造成的影响和作用,结果显示除个别实验大鼠有不同程度的细支气管、肺泡有慢性炎症外,无其他病理变化,暴露实验过程没有造成大鼠肺组织严重损伤。但与对照组相比,其他各组大鼠细支气管、肺泡慢性炎症更为明显,这可能与大鼠暴露时的呼吸状态有关[27],但其肺部炎症是由TBBPA暴露导致还是由颗粒物暴露引起,仍需进一步研究。

致谢:感谢课题组成员在实验研究过程中给予的支持与帮助。

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#共同通讯作者(Co-),E-mail:huili@ecust.edu.cn

Toxicity Effects of Tetrabromobisphenol A in Male Wistar Rats Following Subchronic Inhalation Exposure

Wang Zhengdong1,2,Yu Yunjiang1,2,*,Xiang Mingdeng2,Li Liangzhong2,Li Hui1,#
1.School of Resource and Environmental Engineering,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237,China
2.South China Institute of Environmental Sciences,Ministry of Environmental Protection of the People’s Republic of China,Guangzhou 510535,China

16 December 2016 accepted 23 February 2016

In order to study the toxic effect of tetrabromobisphenol A(TBBPA)in rats exposed to subchronic inhalation,total of 36 male Wistar rats in Specific Pathogen Free(SPF)grade were divided into 6 groups to perform the aerosol exposure(129,546,1 216,4 550μg·m-3TBBPA),including blank control and vehicle control group.TBBPA were administrated to the rats with 90-days repeated inhalation exposure.Clinical observations of the rats were made every day,and the body weight of each rat was recorded at intervals of 10 d.All the rats were dissected on the 91th day,and the main organs were isolated.The lung tissues were examined for pathological changes.The results showed that the organ coefficients of the kidney and the spleen of each exposure group were significantly re-duced(P＜0.05)than the control group.In addition,the incidence of lung lesions and the degree of its pathological lesions in the inhalation exposed groups were higher than that in blank control group and vehicle control group. This study indicated that the toxic effect of kidney and spleen and the inflammation of lung in male Wistar rats might be caused by the subchronic inhalation exposure to TBBPA.

TBBPA;male rat;inhalation exposure;subchronic exposure;toxicity effects;organ coefficient

2015-12-16 录用日期:2016-02-23

1673-5897(2016)1-337-08

X171.5

A

10.7524/AJE.1673-5897.20151216001

汪正东,于云江,向明灯,等.四溴双酚A亚慢性呼吸暴露对Wistar雄性大鼠的毒性效应[J].生态毒理学报,2016,11(1):337-344

Wang Z D,Yu Y J,Xiang M D,et al.Toxicity effects of tetrabromobisphenol A in male wistar rats following subchronic inhalation exposure[J].Asian Journal of Ecotoxicology,2016,11(1):337-344(in Chinese)

国家自然科学基金(21177119；U1401233)

汪正东(1991-),男,硕士研究生,研究方向为环境健康,E-mail:wzdong1991@126.com

),E-mail:yuyunjiang@scies.org

简介:于云江(1964-)，男，博士，研究员，主要研究方向为环境与健康。

共同通讯作者简介:李辉(1979-)，男，博士，副研究员，主要研究方向为环境生物技术与生态毒理。