抗凝治疗对心肌致密化不全患者体循环栓塞发病率的影响

幸奠霞 徐 海 徐耀凤 付东伟 刘先玲 张 娟

(重庆三峡中心医院老年干部科，重庆 404000)



抗凝治疗对心肌致密化不全患者体循环栓塞发病率的影响

幸奠霞 徐 海 徐耀凤 付东伟 刘先玲 张 娟

(重庆三峡中心医院老年干部科，重庆 404000)

目的 探讨抗凝治疗对心肌致密化不全患者体循环栓塞发病率的影响。方法 心肌致密化不全患者168例随机分为实验组与对照组。实验组采用抗心衰与华法林抗凝治疗，对照组采用抗心衰治疗，并进行随访，观察并记录两组患者的终点事件及不良反应发生情况。结果 随访情况，实验组84例，有1例因心衰合并肺部感染死亡、3例失访；对照组84例，1例因合并肿瘤退出本研究、4例失访；主要终点事件(脑梗死)，实验组发生1例，对照组发生7例，实验组较对照组降低85.89%(1.25% vs 8.86%，P=0.037，OR=0.14，95%CI为0.101～0.197 1)；联合终点事件17例，其中实验组4例，对照组13例，因此实验组较对照组危险率降低69.62%(5.00% vs 16.46%，P=0.034，OR=0.30，95%CI为0.257～0.341)，两组联合终点发生率经Logrank检验有显著性差异(P<0.05)；两组研究对象均无严重出血事件，实验组出现7例轻微出血事件。结论 抗凝治疗可明显降低心肌致密不全患者体循环栓塞的发生率，且出血并发症发生率较低、程度较轻，可为心肌致密化不全患者应用华法林进行抗凝治疗提供参考。

心肌致密化不全；体循环栓塞

心肌致密化不全(NVM)是由于心室肌致密化过程受限制而形成的先天性心室肌发育不全的罕见的心脏疾病，临床表现主要以心力衰竭、心律失常及体循环栓塞为主要特征〔1〕。目前国内外关于NVM的病因、发病机制、诊断的研究较多〔2～4〕，多数的研究者认为心脏移植是NVM的唯一根治性疗法〔5〕，但绝大多数NVM患者仍以保守治疗为主。目前国内外研究中，关于NVM患者治疗过程中是否需要长期预防性抗凝治疗存在争议。观察抗凝治疗对NVM患者体循环栓塞发生情况的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年1月至2014年6月在重庆三峡中心医院老年科、心内科病房及门诊经彩色多普勒超声心动图确诊的NVM患者168例，主要表现为心悸、气促、劳力性呼吸困难、胸痛、黑矇、晕厥等症状。将研究对象随机分为实验组和对照组，实验组84例，男47例、女37例，年龄18～64〔平均(42.3±13.8)〕岁，纽约心脏病学会(NYHA)心功能Ⅱ级48例，Ⅲ级36例；对照组84例，男46例，女38例，年龄18～65〔平均(42.7±14.1)〕岁，NYHAⅠ级Ⅱ级50例，Ⅲ级34例。两组研究对象性别、年龄、NYHA分级均无统计学差异(均P<0.05)。

纳入标准：年龄≥18岁并经彩色多普勒超声心动图确诊；心功能分级为NYHAⅡ级、Ⅲ级；研究方案经医院伦理委员会批准；入选研究对象签署知情同意书并配合临床随访观察。

排除标准：合并心房颤动患者；合并其他严重疾病，预期生存期<2年者；急性心梗患者；收缩压/舒张压≥180/100 mmHg患者，但血压控制后可入选；0.5年内有脑卒中和短暂性脑缺血发作患者；既往有体循环栓塞史患者；彩超已发现左室附壁血栓者；合并严重肝脏肾脏疾病，肝肾功能不全患者；本年内出现颅内、上消化道出血患者；合并血小板缺乏症患者，血小板<100×109/L；妊娠或哺乳期患者及月经过多者；患有其他栓塞性疾病，需服用华法林抗凝患者；需服用试验药物以外的抗血小板、抗凝药物及溶栓药物的患者；确诊或可疑的血液系统疾病患者(排除轻、中度贫血)；对华法林过敏者。

1.2 超声诊断标准 采用Jenni等提出的诊断标准〔6〕：心腔内多发、过度隆起的脊小梁和深陷其中的隐窝，并形成网状结构；受累室壁外层的致密心肌明显变薄，并呈中低回声，局部地运动状态，而内层强回声的非致密化心肌疏松增厚，脊小梁组织丰富，非致密化心肌层/致密化心肌层厚度≥2.0；彩色多普勒超声可测及隐窝间陷之间有低速血流与心腔相通，不予冠状动脉循环相通；主要病变区域位于心尖、侧壁、下壁，不合并其他心脏畸形。

1.3 研究方法 药物治疗：实验组采用抗心衰及华法林药物治疗，用药前先测定国际标准化比值(INR)，初始剂量为2.5 mg/d，并根据INR调整华法林剂量，使INR稳定在2.0～3.0，并在INR稳定后每月测定1次INR值。对照组采用抗心衰及安慰剂治疗，本组不进行INR监测。

随访：研究对象每月进行随访一次，随访时间为2年或研究对象出现终点事件。随访内容包括对病史、常规心血管系统检查、心电图、血常规、肝肾功能、凝血情况的实验室检查等常规随访及终点事件、副作用。有心内科及神经内科医生对本次随访的终点事件进行评价。

1.4 疗效评价及安全性评价指标 疗效评价指标：主要终点事件：缺血性脑梗死或因患者体循环梗死引起的死亡；次要终点事件：肢体、肺、脾、肠系膜动脉、肾等梗死，必须经血管超声、血管造影、手术或活检等证实。本次研究的联合终点事件包括主要终点事件和次要终点事件。

安全性指标评价：主要为出血，包括消化道出血、皮肤黏膜出血、肾脏出血等。根据出血程度分为严重出血和轻微出血：严重出血，为威胁生命或可能威胁生命的出血，需要进行输血或手术进行治疗；轻微出血包括明显的或隐匿性的消化道出血、鼻出血、咯血、血尿、皮下淤血等。

1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件，定量资料组间比较采用t检验；定性资料组间比较采用χ2检验，终点事件的时间队列分析则为Kaplan-Meier乘积限法，两组间终点事件发生率比较为Logrank检验。

2 结 果

2.1 一般情况 随访情况：NUM患者168例，其中实验组84例，有1例因心衰合并肺部感染死亡、3例失访；对照组84例，1例因合并肿瘤退出本研究、4例失访。

实验组患者男44例、女36例，年龄(41.7±14.6)岁；对照组患者男43例，女36例，年龄(42.3±13.7)岁。两组患者年龄、性别等方面无统计学差异(P>0.05)。

2.2 治疗前后相关指标变化 血常规：治疗前，实验组2例研究对象中性粒细胞升高，1例研究对象初选血小板降低，其余均正常；对照组1例出现中性粒细胞升高，1例淋巴细胞升高，其余均正常。治疗后，实验组1例研究对象中性粒细胞升高，1例出现血小板降低。对照组，1例中性粒细胞升高，1例血小板降低，其与研究对象均正常。

肝肾功能：治疗前，实验组1例出现碱性磷酸酶(ALT)升高，其余肝肾功能均正常；对照组，肝肾功能均正常；治疗后，实验组2例研究对象ALT升高，1例患者总胆固醇升高，1例患者间接胆固醇升高。对照组，治疗后1里出现ALT升高，1例直接胆红素轻微升高，其余研究对象均正常。

心电图：所有研究对象均进行普通12导联心电图检查，治疗前，实验组7例出现ST-T波改变，3例出现室上性心动过速，2例出现室早；治疗后3例出现ST-T波改变，1例频发室早并伴有偶发房早，1例出现心室内传导阻滞。对照组，6例出现ST-T波改变，2例出现室上性心动过速，2例出现左束支传导阻滞，1例出现短阵室速，；治疗后，4例出现ST-T波改变，3例出现室上性心动过速，1例出现左束支传导阻滞。

2.3 出血事件 两组研究对象均无严重出血。实验组出现7例轻微出血事件(4例皮肤下淤血、2例鼻出血、1例血尿)，对照组无出血事件。实验组发生轻微出血的7例研究对象INR值均低于3.0，分别为2.74、2.68、2.05、2.48、2.17、2.69、2.33。

2.4 危险率分析 159例研究对象随访时间为2～24个月，随访时间中位数为18个月。共发生联合终点事件17例，其中实验组4例，对照组13例，因此实验组较对照组危险率降低69.62%(5.00% vs 16.46%，P=0.034，OR=0.30，95%CI为0.257～0.341)。其中，主要终点事件(脑梗死)，实验组发生1例，对照组发生7例，实验组较对照组降低85.89%(1.25% vs 8.86%，P=0.037，OR=0.14，95%CI为0.101～0.197 1)；次要终点事件，实验组肺梗死1例，下肢静脉栓塞2例；对照组肺栓塞2例，下肢静脉栓塞2例，脾栓塞1例，肠系膜栓塞1例，两组发生率差别无统计学意义。见表1。

表1 不同疗效终点的危险性分析〔n(%)〕

2.5 终点结局分析——Kaplan-Meier分析 以联合终点事件(主要+次要终点事件：脑梗死+其他部位梗死)为不良结局，随访获得资料见表2；按生存率估计的乘积限法(Kaplan-Meier method)绘制两组联合终点事件发生率曲线，如图1。经Logrank检验，两组的发生率有显著差异(P<0.05)。

表2 两组联合终点发生率比较〔n(%)〕

图1 两组联合终点事件发生率的Kaplan-Meier曲线

3 讨 论

NVM是胚胎发育过程中心肌致密化过程停滞的结果〔7〕，目前国内外文献中已报到较多NVM患者，其临床表现各异，主要临床表现为心力衰竭、心律失常和血栓栓塞，部分患者也可终生无任何症状。患者的临床症状主要取决于NVM心肌受累的范围，心肌受累范围越广泛，发生心衰年龄越小，心衰程度越严重，原因可能是多个粗大的肌小梁及小梁间隙导致心肌供血不足，使心内膜下心肌缺血、纤维化，导致心脏收缩功能障碍，同时突起的肌小梁也可引起舒张功能异常及灌注受限〔8〕。NVM也可出现各种心律失常，本研究发现研究对象出现ST-T波改变、房室传导阻滞、期前收缩、心动过速等心律失常，原因可能在于肌小梁呈不规则分枝状连接导致电传导延迟而诱发〔9〕。由于左室小梁隐窝内血液流速缓慢，加之心肌收缩乏力，很容易形成附壁血栓，附壁血栓脱落则可导致体循环栓塞，若合并房颤吗，栓塞风险则更大〔10〕。

目前对于NVM的治疗并无特异性疗法，主要是抗心衰及心律失常的治疗；但对于是否进行抗凝治疗存在很大争议。国内外一些回顾性研究对华法林抗凝治疗预防NVM患者体循环栓塞发病率的影响的观点不一，有研究表明约1/3的NVM患者发生体循环栓塞，因此认为不论心室腔内是否发现有附壁血栓，都应进行长期预防性抗凝治疗〔11〕；但也有研究认为NVM本身并不增加血栓栓塞的风险，而并发房颤与左心室附壁血栓形成时才会使栓塞风险增加，且抗凝治疗也容易导致出血不良事件的发生〔12〕。本研究结果证实，华法林明显降低NVM患者缺血性脑梗的发生率，同时并未出现严重出血事件，这与国外大规模的试验研究相似〔12，13〕，甚至更优。本研究通过监测

NVM患者的INR，严格调整华法林的用量，将INR严格控制在2.0～3.0，以预防不良出血事件的发生。华法林导致出血事件发生的原因较复杂，可能与华法林敏感、是否规律服药及监测、合并疾病及合并用药等有关，但主要与抗凝强度有关。

综上所述，通过对NVM患者体循环栓塞发生率进行前瞻性队列研究，在NVM治疗过程中长期预防性应用调整剂量的华法林(INR 2.0～3.0)能有效降低体循环栓塞的终点事件，因此为NVM的规范化治疗提供相应的临床资料。

1 吴满丽，刘 潇，章仁品，等.36例心肌致密化不全超声检查及临床特点〔J〕.心血管康复医学杂志，2015；24(2)：188-9.

2 石 琳，黄美容.心肌致密化不全研究进展〔J〕.国际心血管病杂志，2014；41(6)：391-4.

3 Lampropoulos KM，Dounis VG，Aggeli C，etal.Contrast echocardiography：contribution to diagnosis of left ventricular non-compaction cardiomyopathy〔J〕.Hellenic J Cardiol，2011；52(3)：265-72.

4 Captur G，Nihoyannopoulos P.Left ventricular non-compaction：genetic heterogeneity，diagnosis and clinical course〔J〕.Int J Cardiol，2010；140(2)：145-53.

5 Chen K，Williams S，Chan AK，etal.Thrombosis and embolism in pediatric cardiomyopathy〔J〕.Blood Coagul Fibrinolysis，2013；24(3)：221-30.

6 Jenni R，Oechslin E，Schneider J，etal.Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction：a step towards classification as a distinct cardiomyopathy〔J〕.Heart，2001；86(16)：666-71.

7 宋秉春.心肌致密化不全45例临床分析〔D〕.济南：济宁医学院，2015.

8 Summers J，Mikolich B.Left ventricular noncompaction：a cardiomyopat-hy with distinct characteristics and risks〔J〕.J Cardiovasc Nurs，2014；29(6)：535-43.

9 李胜利，李牧蔚.成人心肌致密化不全 13 例临床特征及预后分析〔J〕.中国临床新医学，2015；8(9)：830-2.

10 陆 远，杨 煜，李承宗，等.成人心肌致密化不全临床探析〔J〕.齐齐哈尔医学院学报，2014；35(24)：3593-5.

11 Rosa LV，Salemi VM，Alexandre LM，etal.Noncompaction cardiomyopathy：a current view〔J〕.Arq Bras Cardiol，2011；97(1)：e13-9.

12 Peters F，Khandheria B K，Botha F，etal.Clinical outcomes in patients with isolated left ventricular noncompaction and heart failure〔J〕.J Card Fail，2014；20(10)：709-15.

13 Sousa O，Silva G，Sampaio F，etal.Isolated left ventricular non-compaction：a single-center experience〔J〕.Rev Port Cardiol，2013；32(3)：229-38.

〔2015-11-19修回〕

(编辑 袁左鸣)

重庆市万州区科技计划项目(No.201403027)

幸奠霞(1982-)，女，主治医师，主要从事老年心血管疾病临床研究。

R54

A

1005-9202(2016)21-5281-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.030