替吉奥或卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效观察Δ

曹 凤，王德林，刘承伟，杜 芳，郝龙英，李伟伟，赵 聪，王 婧，曹玉娟#

(1.北京大学首钢医院肿瘤科，北京 100041； 2.首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科，北京 100050)



替吉奥或卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效观察Δ

曹 凤1*，王德林1，刘承伟1，杜 芳1，郝龙英1，李伟伟1，赵 聪1，王 婧2，曹玉娟1#

(1.北京大学首钢医院肿瘤科，北京 100041； 2.首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科，北京 100050)

目的：观察替吉奥或卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的有效性与安全性。方法：选取2009年9月—2012年9月就诊的晚期胃癌患者90例，以随机数字表法分为2组各45例，2组患者均给予奥沙利铂130 mg/m2、第1、8日。在此基础上，治疗组患者给予卡培他滨2 000 mg/m2，分2次口服，第1—14日；对照组患者给予替吉奥胶囊60 mg/m2，分2次口服，第1—14日。21 d为1个周期，至少化疗3个周期，总疗程不超过6个月。结果：治疗组患者的客观缓解率、疾病控制率、中位生存期及中位生存期分别为48.88%(22/45)、75.55%(34/45)、12.10及4.96个月，对照组分别为51.11%(23/45)、73.33%(33/45)、11.21及5.32个月，2组的差异均无统计学意义(P>0.05)；2组患者发生的Ⅲ、Ⅳ级药品不良反应主要为血液学毒性、消化道反应和手足综合征等。结论：替吉奥或卡培他滨联合奥沙利铂化疗都是治疗晚期胃癌的有效方法，均具有较高的缓解率，并能改善患者的无进展生存期及总生存期，安全性较好。

胃癌； 替吉奥； 卡培他滨

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，我国每年新发病例约40万例，占世界总发病例数的42%。目前，外科手术切除加区域淋巴结清扫是治疗早期胃癌的有效手段；但其发病早期出现的腹痛、反酸等症状不典型，导致早期诊断率很低；多数患者确诊时已经错过最佳手术机会，即使实施手术，术后复发率也很高，>50%的患者术后出现复发、转移[1-2]。因此，延长晚期胃癌患者的生存期、提高患者生活质量一直是临床关注的热点。大量临床研究结果显示，化疗对晚期胃癌有良好的疗效，其有效率直接影响晚期患者的预后，铂类与氟脲嘧啶联合用药是目前的标准化疗方案之一。研究结果显示，奥沙利铂与卡培他滨联合化疗对胃癌的效果确切，可有效提高患者的5年生存率、改善患者生活质量，为进展期胃癌的化疗带来了新的治疗手段[3]。本研究比较了替吉奥联合奥沙利铂与卡培他滨联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的临床疗效、患者的生活质量，报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2009年9月—2012年9月在北京大学首钢医院肿瘤科住院或门诊就诊的晚期胃癌患者90例。纳入标准：年龄≥18岁，病理学及影像学检查支持胃癌诊断，均在二级甲等以上级别医院确诊；既往有标准的放、化疗史；美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group，ECOG)体能状态评分≤2分；血常规，肝、肾功能及心电图等检查大致正常，无化疗禁忌证。排除标准：严重心脑血管病，肝、肾疾病，自身免疫系统疾病，造血功能异常，脑转移者等；妊娠或哺乳期妇女；大手术伤口未完全愈合者；精神障碍、不能或不愿意配合随访和复查者；预计生存期<3个月者。本研究经医院医学伦理委员会批注，患者均签署知情同意书、同意接受定期随访。采用抽签法将患者随机分为治疗组、对照组各45例。2组患者的性别、年龄、病情等基线相近，具有可比性，见表1。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 方法

所有患者化疗前均给予积极的对症治疗，然后均给予奥沙利铂130 mg/m2、第1、8日。在此基础上，治疗组患者给予卡培他滨2 000 mg/m2，分2次口服，第1—14日；对照组患者给予替吉奥胶囊60 mg/m2，分2次口服，第1—14日，餐后服用。21 d为1个周期，至少化疗3个周期，总疗程不超过6个月。

1.3 临床随访

所有患者在疗效确定之后至少每月随访1次，以电话、门诊或住院方式进行；所有患者在疗效确定之后每3个月随访复查血常规、血生化、肿瘤标记物及影像学检查，并进行生活质量评分调查，病情进展、停止治疗或不能耐受治疗的患者仍继续接受随访，直至患者死亡或随访截止。随访截止时间为2013年9月30日，仍然生存的病例列为截尾数据，记录结果。

1.4 观察指标与疗效评定标准

(1)按照实体瘤客观疗效评定标准评定临床疗效，分为：完全缓解，所有靶病灶均消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10 mm；部分缓解，靶病灶的最大直径总和至少比基线水平减少30%；疾病进展，以整个研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参考，直径和相对增加至少20%，或出现新病灶，此外必须满足直径之和的绝对值增加至少5 mm；疾病稳定，靶病灶减小的程度未达到PR，增加的程度也未达到PD，介于两者之间。客观缓解率(objective remisson rate，ORR)=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(完全缓解病例数+部分缓解病例数+疾病稳定病例数)/总病例数×100%。(2)观察2组患者的总生存期(overall survival，OS)、中位总生存期(median overall survival，mOS)和中位无进展生存期(progression-free surviva，PFS)等生存指标，并绘制生存曲线；PFS定义为从入组开始到肿瘤进展的生存时间；mOS又称为半数生存期，表示有且只有50%个体的存活时间。(3)化疗结束后1周，采用欧洲癌症研究治疗组织制定的恶性肿瘤患者生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30量表)评定2组患者的生活质量，该量表分为14个领域，将各领域所包括的条目得分相加并除以条目数为该领域得分[4]。(4)不良反应的评价按照美国国立癌症研究所新版《常见不良事件评价标准》进行安全评估，分为 Ⅰ—Ⅴ级5个级别，Ⅲ—Ⅴ级视为严重不良反应。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较

2组患者ORR、DCR的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组患者近期疗效比较

2.2 2组患者生存指标比较

治疗组患者的mOS为12.10个月，对照组为11.21个月，2组的差异无统计学意义(χ2=4.083，P=0.773)；治疗组患者的中位PFS为5.32个月，对照组为4.96个月，2组的差异无统计学意义(χ2=3.067，P=0.796)，见图1—2。

图1 2组患者的OS曲线比较Fig 1 Comparison of OS curves between two groups

2.3 2组患者Ⅲ、Ⅳ级药品不良反应发生情况比较

2组患者发生的Ⅲ、Ⅳ级药品不良反应主要为血液学毒性、消化系统反应和手足综合征；其中，2组患者手足综合征、白细胞计数降低的发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但2组患者其他不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

图2 2组患者的PFS曲线比较Fig 2 Comparison of PFS curves between two groups

2.4 2组患者生活质量评分比较

治疗后，2组患者躯体功能、角色功能、认知功能、社会功能、整体健康状况、恶心呕吐、乏力及疼痛等评分的差异无统计学意义(P>0.05)，但2组患者疲乏、整体生活质量、情感功能等评分的差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 2组患者Ⅲ、Ⅳ级药品不良反应发生情况比较[例(%)]

表4 2组患者生活质量评分比较±s，分)

注：t、P值为治疗后2组患者比较

Note：tandPvalues were compared between two groups after treatment

3 讨论

在我国，胃癌的发病率和病亡率仅次于肺癌，居第2位。化疗被广泛用于晚期胃癌的治疗，取得了很好的疗效。近年来，铂类和氟尿嘧啶类药物成为胃癌常用化疗药。采用奥沙利铂联合卡培他滨的化疗方案对晚期胃癌患者有较好的疗效和耐受性，其中位PFS可达6.9个月，能改善患者的生活质量，延长患者的OS至13.0个月[5-6]。也有临床研究结果显示，采用替吉奥联合奥沙利铂化疗治疗晚期胃癌同样可以取得较好的疗效。因此，本研究着重比较这2种化疗方案临床疗效的差异。奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药，其活化后的二氨基环己烷环通过与肿瘤细胞的DNA形成铂-DNA复合体，阻断DNA的复制与转录，最终导致肿瘤细胞死亡[7-9]。卡培他滨为新一代口服氟尿嘧啶类药物，是氟尿嘧啶的前体药，口服给药后，以原形药的形式迅速通过胃肠道黏膜，经胸腺嘧啶磷酸化酶催化，在肿瘤细胞内转变为氟尿嘧啶从而发挥抗肿瘤活性。替吉奥是新一代口服氟尿嘧啶衍生物抗肿瘤复方制剂，其主要成分包括替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾；替加氟是氟尿嘧啶的前体药，口服后能转换成氟尿嘧啶从而发挥抗肿瘤活性；吉美嘧啶则能有效抑制氟尿嘧啶的分解，显著延长氟尿嘧啶在血中的持续时间，从而增加了抗肿瘤药的作用时间，可提高疗效；奥替拉西钾则能有效降低抗肿瘤药的消化系统毒性[10-11]。

本研究结果显示，2组患者ORR、DCR、mOS、PFS的差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者发生的Ⅲ、Ⅳ级药品不良反应主要为血液学毒性、消化系统反应和手足综合征；其中，2组患者手足综合征、白细胞计数降低发生率的差异有统计学意义(P<0.05)，但其他不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者躯体功能、角色功能、认知功能、 社会功能、整体健康状况、恶心呕吐、乏力及疼痛等方面均得到明显改善，2组的差异无统计学意义(P>0.05)；但2组患者疲乏、整体生活质量及情感功能的方面改善略显不佳，且2组的差异有统计学意义。

综上所述，替吉奥或卡培他滨联合奥沙利铂方案都是治疗晚期胃癌的有效方法，具有较高的ORR，能改善PFS及mOS，疗效肯定、安全性好、不良反应较小。但卡培他滨易引起手足综合征，而替吉奥的血液毒性要强于卡培他滨，故可根据患者的不同体质状态和血液学指标进行选择。卡培他滨的化疗方案能更好地改善患者的生活质量，对于伴有心理障碍的胃癌晚期患者具有治疗优势。因此，临床可对2种方案灵活选择，使治疗收益最大化。

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Observation on Efficacy of Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsules Combined with Oxaliplatin in Treatment of Advanced Gastric CancerΔ

CAO Feng1, WANG Delin1, LIU Chengwei1, DU Fang1, HAO Longying1, LI Weiwei1, ZHAO Cong1, WANG Jing2, CAO Yujuan1

(1.Dept.of Oncology, Peking Univercity Shougang Hospital, Beijing 100041, China; 2.Dept.of Oncology, Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100050, China)

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of Tegafur gimeracil oteracil potassium capsules combined with oxaliplatin in treatment of advanced gastric cancer. METHODS: 90 patients with advanced gastric cancer admitted from Sept. 2009 to Sept. 2009 were selected to be divided into two groups via the random number table, with 45 cases in each. Two groups were given oxaliplatin 130 mg/m2in the 1st and 8th day; and based on which the observation group were additionally treated with oral capecitabine 2 000 mg/m2for twice in the 1st to 14th day; while the control group received Tegafur gimeracil oteracil potassium capsules 60 mg/m2for twice in the 1st to 14th day. 21d as a cycle, 3 cycles was applied at least, the total course was 6 months at most. RESULTS: The objective response rate, disease control rate, median overall survival time and progression-free survival time in observation group were respectively 48.88%(22/45), 75.55%(34/45), 12.10 months and 4.96 months, and in control group were respectively 51.11%(23/45), 73.33%(33/45), 11.21 months and 5.32 months, the difference was not statistically significant(P>0.05). The occurrence of Ⅲ, Ⅳ grade adverse drug reactions in two groups were mainly hematological toxicity, gastrointestinal disorder and diarrhea and hand-foot syndrome, etc.. CONCLUSIONS: Both tegafur gimeracil oteracil potassium capsules and capecitabine combined with oxaliplatin in treatment advanced gastric cancer were effective, which have high remission rate and can improve the progression-free survival time and overall survival time with high safety.

Gastric cancer; Tegafur gimeracil oteracil potassium capsules; Capecitabine

国家自然科学基金资助(No.81000187)

R979.1

A

1672-2124(2016)10-1311-04

2016-08-03)

*主治医师。研究方向：消化道肿瘤的化学治疗。E-mail：qhcfbj@sina.com

#通信作者：主任医师。研究方向：消化道肿瘤的化学治疗。E-mail：13691437642@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.005