立体定向放射治疗联合肝动脉化疗栓塞治疗大肝癌疗效观察

张贵堂，冯运章，李明辉

(河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸 056001)



立体定向放射治疗联合肝动脉化疗栓塞治疗大肝癌疗效观察

张贵堂，冯运章，李明辉

(河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸 056001)

目的 探讨立体定向放射(3D-CRT)联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗大肝癌的临床疗效。方法 将未行手术治疗的48例大肝癌患者随机分为观察组和对照组各24例，对照组行TACE治疗，观察组经1～3次TACE治疗后给予3D-CRT治疗，2 Gy×1次/d，每周5次，连续6周，总剂量40～55 Gy。术后随访3年，观察2组近远期疗效及不良反应。结果 治疗后3个月观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。治疗后2组瘤体大小和AFP含量均较治疗前下降(P均<0.05)，观察组下降幅度大于对照组(P<0.05)。观察组治疗后1年、2年、3年生存率均高于对照组(P均<0.05)；2组治疗后转氨酶升高、消化道反应、发热及骨髓抑制不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 3DCRT联合TACE治疗大肝癌具有良好的近期和远期疗效，病死率和不良反应发生率低。

立体定向放射治疗；肝动脉化疗栓塞；肝癌

肝癌发生于肝内胆管细胞或肝细胞，是临床常见肿瘤中治疗难度最大的肿瘤之一。传统治疗大肝癌首选外科切除术，但是因患者患病过程中常伴有腹水、癌栓、门静脉高压及肝硬化、严重肝炎等疾病，加之部分患者瘤体过大或肝内、外转移，很容易错失最佳手术时机，因此选择有效的非手术治疗方案意义重大[1]。肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)适应证宽，创伤小且术后反应轻微，被广泛用于肝癌姑息治疗，但是临床研究发现TACE的远期疗效不甚理想[2]。立体定向放射治疗(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)可以对肿瘤精确定位后予以最佳剂量治疗，在最大限度保护肝脏正常组织的同时提高肿瘤治疗效果。本研究观察了3D-CRT联合TACE治疗大肝癌的疗效，探讨综合治疗方法的临床价值和意义。

1 临床资料

1.1 一般资料 以我院2011年2月—2013年3月收治的48例未行手术治疗的大肝癌患者为研究对象，均符合《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[3]中相关诊断标准；年龄45～75岁；因医学原因或患者自身原因无法进行肿瘤切除者；未发现原处转移；对本次研究知情同意。排除合并有心、肝、肾等其他重要脏器疾病者；伴有门静脉栓塞者；CT图像无法确认肿瘤边界者；临床资料不全者。按照随机数字表法分为2组：观察组24例，男14例，女10例；年龄45～73(59.21±10.46)岁；肿瘤直径4～9(6.32±1.55)cm；肿瘤数目：单发19例，多发5例；术前肝功能分级：A级17例，B级7例。对照组24例，男13例，女11例；年龄46～75(60.09±10.22)岁；肿瘤直径3～8(5.87±1.84)cm；肿瘤数目：单发20例，多发4例；术前肝功能分级：A级16例，B级8例。2组性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤数目及术前肝功能分级比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组行TACE治疗：经皮股动脉穿刺(Seldinger法)，将5FRH导管插入肝动脉，典必乐造影，观察肿瘤的位置、大小及其血管分布情况、供血动脉。导管超选择至靶血管，灌注化疗药物：40 mg表柔比星+25 mL 40%碘化油+1 000 mg 5-氟尿嘧啶+200 mg奥沙利铂，所有药物充分混合均匀缓慢注入，栓塞肝动脉(2 mm明胶海绵)。再次造影观察到肿瘤大部分血管中断即可，间隔4周1次。观察组经TACE治疗结束后14 d，患者取仰卧位，以治疗体位制作体模，由膈肌至双肾向下进行CT扫描(层距、层厚均为5 mm)，扫描资料上传治疗计划系统，靶区重建，然后由2名经验丰富的医师在CT图像上逐层进行周围重要脏器(脊髓、双肾、胰腺、小肠、胃等)及大体肿瘤体积(GTV)确认并输入。临床靶区体积(CTV)即GTV和肿瘤周围浸润体积之和。GTV前后左右0.5 cm外放，上下1～1.5 cm外放形成计划靶体积(PTV)。重要器官剂量在不超过耐受范围的情况下降至最低(最高剂量≤处方剂量)，2 Gy×1次/d，每周5次×6周，总剂量40～55 Gy。适形放疗采用动态旋转野或固定野，由剂量-体积直方图(DVH)进行治疗计划的优化评估。治疗期间每周检测1次肝肾功能和血常规。为减轻不良反应，要对患者进行相应的增强免疫力、提升白细胞、保护胃黏膜等辅助治疗。另外TACE治疗后肢体穿刺制动1 d，期间严密检查足背动脉搏动情况、穿刺部位有无渗液渗血及生命体征，并及时进行处理。

1.3 观察指标 2组随访时间均为3年(包括期间死亡病例)，叮嘱患者定期返院复查。复查时间：治疗结束后第1年，间隔3个月；第2年，间隔1个月；第3年，间隔半个月。①近期疗效：治疗后3个月通过DSA造影、MRI、增强CT观察患者肿瘤组织存活和坏死情况、病灶血流情况及肿瘤缩小情况等，并参照WHO实体肿瘤疗效评价标准进行判定：DSA造影肿瘤染色或无肿瘤血管，MRI显示肿瘤组织大部分或完全坏死，病灶缩小>75%或基本消失为完全缓解；DSA造影或CT增强检查肿瘤染色或瘤体周围有少量血管，MRI显示肿瘤组织大部分坏死为部分缓解；MRI显示肿瘤组织坏死区域占45%左右，肿块缩小25%～50%为稳定；肿瘤血管显著增多，大部分肿瘤组织存活，甚至有新肿瘤病灶可见为进展。②远期疗效：统计治疗后1年、2年、3年的患者生存率。③治疗前后瘤体大小及甲胎蛋白(AFP)水平变化情况，AFP越高，治疗效果越不理想，预后越差。④治疗后不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 运用统计学软件SPSS 20.0进行数据处理。计数资料均用2检验，等级比较采用秩和检验；计量资料用±s表示，符合正态分布用t检验；P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗后3个月疗效 治疗后3个月观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 治疗后3个月疗效 例(%)

2.2 2组治疗前后瘤体大小及AFP比较 治疗后2组瘤体大小和AFP含量均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且观察组下降幅度大于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后瘤体大小及AFP比较

2.3 2组远期疗效比较 观察组治疗后1年、2年、3年生存率均高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组远期疗效比较 例(%)

2.4 2组治疗后不良反应比较 2组治疗后转氨酶升高、消化道反应、发热及骨髓抑制发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

3 讨 论

原发性肝癌临床表现不具有特异性，患者早期很难发觉，通常就诊时已经发展为大肝癌(直径5～10 cm的癌瘤)，甚至是巨大肝癌(癌瘤>10 cm)，所以手术切除率低。加之部分患者合并有肝硬化或肿瘤转移，也增加了手术治疗的风险。TACE是目前临床治疗肝癌的重要手段之一，能兼顾一些普通诊治方法难以发现的小病灶，治疗预防并重[4]。肝动脉是肝癌肿瘤血供的主要来源，经TACE栓塞，肿瘤组织会发生不同程度的坏死，近期疗效明显。但是受肿瘤侧支循环、门脉供血、肝脏多源供血及肝动脉变异多等因素的影响，单纯TACE治疗很难达到根治肿瘤的目的[5]。

表4 2组治疗后不良反应比较 例(%)

放射治疗是临床治疗肿瘤的又一手段，但是考虑肝脏组织放射耐受性差，而常规低剂量外照射又很难达到治疗的目的，所以长期以来临床对肝癌尽量避免使用放射治疗[6-7]。3D-CRT在治疗的过程中，能够针对瘤区集中高剂量放射，肿瘤周围剂量陡降，可有效降低正常肝组织受损程度。有研究指出，肝癌患者经3D-CRT治疗后癌细胞中端粒酶活性显著下降，提示3D-CRT可通过某种途径抑制端粒酶活性，促进癌细胞死亡[8]。另有研究报道，40～60 Gy 3D-CRT治疗后，肝癌患者1年存活率高达90%左右，5年存活率仍有约25%[9]，可见3D-CRT的远期疗效较好。

本研究结果显示，观察组术后3个月总有效率为87.50%，与欧涛等[10]报道的联合组近期疗效86.70%具有一致性；治疗后1年、2年、3年远期生存率也高于对照组，表明3D-CRT联合TACE近远期疗效较好。AFP是早期肝癌诊断最具特异性、最敏感的指标，临床常用AFP进行病情、治疗效果及预后的判断[11-12]。本研究结果显示，2组治疗后AFP含量及瘤体大小均较治疗前有所下降，且观察组下降水平高于对照组，可见3D-CRT联合TACE治疗肝癌可显著缩小肿瘤体积，肿瘤灭活性好。两种治疗方法联合使用疗效显著考虑以下因素：肝动脉是肿瘤血供的主要来源，肝癌细胞常为多病灶，TACE可在治疗肿瘤的同时延缓或减少多发病灶的发生。在3D-CRT勾画肿瘤靶区的过程中，TACE残留于病灶内的栓塞剂对其有帮助作用。此外二者联合使用可最大限度地将MRI及增强CT扫描无法显示的微小病灶清除，提高残存病灶的放疗敏感性；且集中高剂量放疗阻断代偿血供和门径脉血供，也利于保护周围正常肝脏组织，同时交替治疗也能降低肿瘤组织的抗拒性。

胃肠道反应和肝肾功能损伤是肿瘤治疗过程中常见的不良反应，转氨酶升高是肝肾功能损伤的主要表现[13]。本研究治疗后2组转氨酶升高、发热、消化道反应及骨髓抑制等不良反应组间比较差异无统计学意义，表明3D-CRT联合TACE治疗产生的不良反应与TCAE单独使用类似，且患者出现的不良反应均在可抑制及患者能耐受的范围之内。在随访的3年内，也未有患者发生因放化疗引起严重并发症如肝功能衰竭等。

综上所述，3D-CRT联合TACE治疗大肝癌患者近期和远期治疗效果均优于单独使用TACE，且预后好，可最大限度

地保护患者正常肝脏组织，使患者受益。

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2016-02-22