阿德福韦酯联合拉米夫定与恩替卡韦单药治疗乙肝肝硬化疗效比较

赵子龙,康海燕,张 志,耿惠杰,陈勇良,王建彬,刘振中,王 艳,许文进,李 健,王晓静

(河北省石家庄市第五医院,河北 石家庄 050024)



阿德福韦酯联合拉米夫定与恩替卡韦单药治疗乙肝肝硬化疗效比较

赵子龙,康海燕,张 志,耿惠杰,陈勇良,王建彬,刘振中,王 艳,许文进,李 健,王晓静

(河北省石家庄市第五医院,河北 石家庄 050024)

目的 观察阿德福韦酯和拉米夫定联合用药与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙肝肝硬化的疗效及安全性。方法 将失代偿期乙肝肝硬化患者100例随机分为治疗组50例和对照组50例，治疗组给予阿德福韦酯10 mg、拉米夫定100 mg口服，每天1次；对照组给予恩替卡韦0.5 mg口服，每天1次。观察2组治疗前及治疗后12，24，48及96周天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)水平及Child-Pugh评分、HBV DNA水平和HBeAg阳性情况。结果 2组治疗12，24，48及96周时血清ALT、AST、HBV DNA水平、HBeAg阳性率及Child-Pugh评分均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组治疗96周时上述指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。结论 阿德福韦酯和拉米夫定联合用药与恩替卡韦单药短期内对失代偿期乙肝肝硬化均具有明显疗效，但长期用药时联合用药效果优于单药治疗。

阿德福韦酯；拉米夫定；恩替卡韦；乙肝；肝硬化

乙肝肝硬化是乙型肝炎发展的晚期阶段，肝硬化患者5年生存率为55%～84%[1]，而其病死率与患者的病毒载量息息相关。目前研究表明抗病毒治疗对失代偿期乙肝肝硬化患者非常重要，因此应尽早选用耐药发生率低且最强效的核苷类抗病毒药物进行治疗。拉米夫定是美国FDA批准的第一个用于抗乙肝病毒的药物，使用安全且耐受性好，但其在使用6个月后易出现耐药现象[2]。阿德福韦酯于2002年被美国FDA批准用于抗乙型肝炎的治疗，其与拉米夫定无交叉耐药现象，通常联合用于乙肝肝硬化的治疗。恩替卡韦是一种强效的抗乙肝病毒感染的药物，其耐药率低，2009年EASL指南建议肝硬化患者使用恩替卡韦等不易引起耐药的核苷类似物作为一线的单药治疗[3]。然而上述2种治疗方案的临床疗效及安全性尚缺乏长期的临床研究依据。因此，笔者观察了阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗和恩替卡韦单药治疗失代偿性乙肝肝硬化患者的疗效，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取我院2013年2月—2014年2月收治的符合我国《病毒性肝炎防治方案》(2000年版)相关标准[4]的乙肝肝硬化患者100例，排除肝癌患者，合并其他肝脏疾病和病毒感染者，肾功能不全者， Child-Pugh分级C级者。将上述患者随机分为2组：治疗组50例，男37例，女13例；平均年龄45.2岁，病程(6.72±2.35)年。对照组50例，男36例，女14例；平均年龄46.1岁，病程(6.01±2.97)年。2组性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.2 治疗方法 2组均给予常规保肝治疗。治疗组在此基础上给予阿德福韦酯片(天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050803)10 mg/次，拉米夫定片(葛兰素史克制药(苏州)有限公司，国药准字H20030581)100 mg/次口服，均1次/d；对照组给予恩替卡韦片(正大天晴药业集团；国药准字H20100019)0.5 mg/次口服，1次/d。2组均治疗96周。

1.3 观察指标 观察2组治疗前及治疗后12，24，48及96周天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)水平及Child-Pugh评分、HBV DNA水平和HBeAg阳性情况。治疗48周时，2组均有1例患者自行停药；治疗96周时，治疗组有3例患者自行停药，对照组有2例患者自行停药，数据统计时不予计算。

2 结 果

2.1 2组治疗前后肝功能情况 2组治疗前血清ALT、AST水平及Child-Pugh评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。随着治疗时间的延长，2组ALT、AST水平及Child-Pugh评分均明显下降(P均<0.05)。治疗12，24，48周时，2组ALT、AST水平及Child-Pugh评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，而治疗96周时治疗组AST、AST水平及Child-Pugh评分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.2 2组治疗前后病毒学指标变化情况 治疗前2组HBV DNA水平及HBeAg阳性率比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组HBV DNA水平和HBeAg阳性率均明显下降(P均<0.05)，治疗96周时，治疗组HBV DNA浓度及HBeAg阳性率均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.3 不良反应 2组在治疗过程中出现的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组均未出现明显的肾损伤、腹泻、过敏等不良反应。见表3。

表1 2组治疗前后血清ALT、AST水平以及Child-Pugh评分比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表2 2组治疗前后病毒学指标变化情况

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组不良反应发生情况 例(%)

3 讨 论

慢性乙肝病毒感染是全世界主要的公共卫生问题之一，据报道每年约3%的慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化。我国为肝炎大国，乙肝肝硬化患者约有7 000万人，每年死亡约300万人。失代偿期乙肝肝硬化是乙型肝炎晚期的表现。对于失代偿期乙肝肝硬化，当HBV DNA为阳性时，ALT值无论升高或正常，均需要接受抗病毒治疗。美国胃肠病学会则指出，失代偿期肝硬化只要检测到HBV DNA，均应考虑进行抗病毒治疗[5]。乙肝肝硬化的流行病学调查研究表明乙肝病毒复制是乙肝肝硬化病情进展的关键因素，因此对乙肝肝硬化患者进行抗病毒治疗具有重要意义[6]。自临床应用抗病毒治疗乙肝肝硬化以来，其预后得到一定改善，降低了肝细胞癌的发生率，提高了患者的生存质量。

拉米夫定是一种胞苷类似物，在细胞内经磷酸化后进入病毒合成中的DNA链，阻断其延长从而抑制病毒复制。但研究表明随着拉米夫定治疗时间的延长，耐药突变率逐步升高[2]，治疗5年后其突变可高达60%[7]，从而限制了其在临床上的应用。阿德福韦酯是一类嘌呤类核苷酸衍生物，在体内通过与HBV聚合酶结合从而抑制乙肝病毒复制，其耐药率相对较低。研究发现阿德福韦酯应用于乙肝肝硬化患者可有效抑制HBV复制，改善肝脏功能[8-9]。但是阿德福韦酯起效较慢，大剂量应用时容易出现肝肾综合征[10]，因此阿德福韦酯不推荐单药作为一线药物应用于乙肝肝硬化患者。EASL指南于2009年提出初始治疗必须使用拉米夫定的患者，需要同时联用阿德福韦酯，使其不易产生耐药性并可起到互补的作用。国内相关研究表明拉米夫定和阿德福韦酯初始联合治疗可以更加有效地抑制乙肝病毒复制，避免药物耐药，减少肝衰竭以及肝癌的发生[11-12]。恩替卡韦抑制乙肝病毒的机制是通过抑制HBV DNA复制的全过程而起作用。研究表明恩替卡韦可以快速强效地抑制乙肝病毒的复制，其疗效优于拉米夫定，而且耐药率极低[13-14]。美国肝病研究学会曾建议对慢性失代偿性肝硬化患者，应尽快使用能快速抑制乙肝病毒而且发生耐药风险低的核苷类药物。目前，临床初始治疗常选用乙阿德福韦酯联合拉米夫定抗病毒治疗或者恩替卡韦单药抗病毒治疗。

本研究结果显示，2组治疗12，24，48及96周时血清ALT、AST、HBV DNA水平、HBeAg阳性率及Child-Pugh评分均明显下降，说明2种治疗方案均可以改善患者的肝功能，抑制HBV复制，降低HBV DNA载量。在治疗最初的12周，2组HBV DNA载量下降明显，部分患者出现转阴，表明初期的联合治疗和恩替卡韦单药治疗具有相同的疗效，这与喻剑华等[15]的研究不一致，出现这种情况可能是由于所选取的样本情况不一致而且样本数量较少造成的。在治疗96周时，治疗组血清ALT及AST、Child-Pugh评分、HBV DNA水平均显著低于对照组，HBeAg转阴率明显高于对照组，提示阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化长期用药时效果要优于恩替卡韦单药治疗。此外，用药期间2组不良反应发生率差异无统计学意义，说明2种治疗方案均具有良好的安全性。

综上所述，阿德福韦酯和拉米夫定联合用药与恩替卡韦单药短期内对失代偿期乙肝肝硬化均具有明显疗效，但长期用药时联合用药效果优于单药治疗。

[1] Tseng P,Lu SN,Tung HD,et al. Determinants of early mortality and benefits of lamivudine therapy in patients with hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis[J]. J Viral Hepat,2005,12(4):386-392

[2] Leung NW,Lai CL,Chang TT,et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy[J]. Hepatology,2001,33(6):1527-1532

[3] European Association For The Study of The Liver. EASL clinical practice guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol,2012,57(1):167-185

[4] 肝病分会. 病毒性肝炎防治方案[J] . 中华肝脏病杂志,2000,8(6):324-329

[5] Keeffe EB,Dieterich DT,Han SH,et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States:2008 update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(12):1315-1341

[6] 于乐成,何长伦,汪茂荣. 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的研究进展[J]. 实用肝脏病杂志,2010,13(4):245-248

[7] 亚太肝病学会慢性乙肝肝炎治疗共识工作组. 亚太地区慢性乙肝肝炎治疗共识(2012最新版)[J]. 临床肝胆病杂志,2012,28(8):1-11

[8] 杨清,龚作炯,胡丹凤. 阿德福韦酯和拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的临床观察[J]. 中华肝脏病杂志,2007,15(11):821-824

[9] 肖扬,郑金莉,周岳进,等. 拉米夫定或阿德福韦酯选择性治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化3年临床观察[J]. 肝脏,2010(1):1-4

[10] 黄英男. 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗研究进展[J]. 复旦学报: 医学版,2013,40(2):233-238

[11] 魏兆勇,张分明,许德军,等. 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J]. 中华医院感染学杂志,2014,24(2):361-363

[12] 唐建平. 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J]. 中国医药指南,2011,9(22):89-90

[13] 冯继红. 恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化临床疗效观察[J]. 医学与哲学:临床决策论坛版,2011,32(4):29-30

[14] 刘卉,曹祥梦,燕奎华,等. 恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化临床疗效分析[J]. 实用临床医药杂志,2011,15(17):113-115

[15] 喻剑华,施军平,武静,等. 拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与恩替卡韦单药治疗慢性乙型肝炎的疗效和安全性比较[J]. 中华肝脏病杂志,2011,19(2):88-92

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.33.025

R512.62;R657.31

B

1008-8849(2016)33-3716-03

2015-12-18