不同方案对奥沙利铂化疗胃肠癌神经毒性的预防效果

邓伟婧，刘丽阳

·临床论著·

不同方案对奥沙利铂化疗胃肠癌神经毒性的预防效果

邓伟婧，刘丽阳

目的探讨不同方案对奥沙利铂（OXL）化疗胃肠癌患者导致的神经毒性的预防效果，为临床降低OXL神经毒性提供参考。方法选择我院接受FOLFOX化疗方案胃肠癌患者102例，随机分为3组，其中A组（32例）化疗同时给予生理盐水（化疗当天与第2 d），B组（36例）化疗同时给予钙镁合剂（化疗当天与第2 d，葡萄糖酸钙与硫酸镁各1 g），C组（34例）化疗同时给予神经节苷脂（20 mg/d，化疗前1 d开始静脉滴注，1次/d，共4 d），观察治疗当天及化疗后3、6个周期各组神经毒性发生率及严重程度。结果治疗24 h内，A、B、C 3组急性神经毒性发生率分别为90.62%、88.89%、82.35%，组间比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗2～7 d后，发生的慢性神经毒性主要表现为肢体疼痛、肢体感觉异常、乏力等方面，但组间发生率比较无统计学差异（P＞0.05）；化疗期间患者均未出现4级神经毒性反应；化疗6周期时，3组1～3级神经毒性反应发生率均显著高于化疗3周期时（P＜0.05）。结论对奥沙利铂所致的神经毒性，钙镁合剂或神经节苷脂均有一定的预防效果，其防治作用或与持续用药时间有关。

奥沙利铂；钙镁合剂；神经节苷脂；神经毒性；预防

奥沙利铂（OXL）为第三代铂类抗癌药，抗癌谱较广，与第一、二代无交叉耐药，广泛应用于消化系统肿瘤治疗，其剂量限制性毒性主要为外周神经病变，临床表现为急性及慢性神经毒性［1］，目前尚无有效治疗及预防方法［2］。有关OXL神经毒性发生机制目前尚未完全阐明，可能与铂本身蓄积毒性及其代谢产物毒性有关［3］，在神经毒性预防方面，钙离子通道阻滞剂、谷胱甘肽、中药制剂等取得一定效果。目前较为公认有较好预防效果的钙镁合剂，在OXL神经毒性预防方面存在争议，钙镁合剂预防神经毒性作用与螯合OXL中草酸盐有关，可能影响抗肿瘤作用［4］。神经节苷脂是脑神经再生发育必需物质，对神经再生有重大促进作用。本研究通过探讨不同方案对OXL化疗胃肠癌患者导致的神经毒性的预防效果，为临床降低OXL神经毒性提供参考。

1　资料与方法

1.1病例资料选择2011年1月～2014年12月在我院接受FOLFOX化疗方案的胃肠癌患者102例，入选标准：年龄20～68岁；经组织学检查证实为胃肠癌患者，ECOG（美国东部肿瘤协作组）评分为0～2分；近4 w内未接受过抗肿瘤治疗，无化疗禁忌证，无高镁、高钙血症；预期可接受FOLFOX化疗方案≥6个周期，预期生存期≥3个月；血尿常规、心、肝、肾功能正常；无神经系统疾病，无糖尿病病史。排除标准：妊娠哺乳期妇女；长期酗酒者；未能坚持完成治疗者；有脑转移症状者。本研究方案通过我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。将患者按就诊顺序编号，采用随机数字表法分为A组（32例）、B组（36例）和C组（34例），3组在年龄、性别、ECOG评分等方面比较无统计学差异（P＞0.05，表1），具有可比性。

2　结果

2.1急性神经毒性发生率比较急性神经毒性多表现为双侧肢体或输液侧肢疼痛或麻木，治疗当天3组急性神经毒性发生率组间比较无统计学差异（P＞0.05，表2）。

表2　3组急性神经毒性发生率比较

2.2慢性神经毒性发生率比较治疗2～7 d后开始出现慢性神经毒性，多表现为肢体疼痛、末梢神经感觉异常，3组慢性神经毒性发生率组间比较无统计学差异（P＞0.05，表3）。

表3　3组急性神经毒性发生率比较［n（%）］

2.3不同化疗周期3组慢性神经毒性反应发生率变化治疗过程中，患者均未出现4级神经毒性反应。化疗6个周期时，3组1～3级神经毒性反应发生率均显著高于化疗3个周期时（P＜0.05）。见表4。

3　讨论

OXL急性神经毒性的主要诱因为冷刺激［6］，多数患者在给药后数小时出现症状，持续时间较短；慢性神经毒性为多周期用药后出现的蓄积毒性，呈现剂量依赖性，与输注持续时间、每次使用剂量、治疗方案、累积剂量等多种因素相关［7］，一般在停药后逐渐恢复。铂类药物神经毒性与外周神经系统铂类蓄积有关，脊髓背根神经元可能为主要损伤部位［8］。铂类药物对脊髓背根神经元的病理损伤源于其药物蓄积速度快于清除速度，目前预防OXL神经毒性的方法包括控制其临床应用剂量，以及在应用OXL期间减少冷刺激［9］，另外钙镁合剂等药物可减轻OXL神经毒性［10］。

钠离子通道改变与OXL诱导的急性神经毒性有关，钙离子可通过改变电压依赖性钠离子通道，增加胞内钙离子浓度，促进钠离子通道关闭；镁离子可通过恢复ATP功能，有利于钠泵运转；硫酸镁可抑制神经纤维应激性，钙镁合剂可通过螯合草酸盐减轻OXL导致的急性神经毒性，另外可能降低OXL疗效［11］。外源性神经节苷脂可促进中枢神经系统功能恢复，具有良好的神经修复作用，可通过调节神经营养因子，促进神经再生修复，保护Ca2+-ATP酶及Na+-K+-ATP酶，促进离子平衡，清除氧自由基，发挥神经营养作用［12］。本研究结果显示，3组急性神经毒性发生率组间比较无统计学差异（P＞0.05）；提示在减轻OXL急性神经毒性方面，钙镁合剂与神经节苷脂无显著预防效果。患者经化疗药物治疗2～7 d后开始出现慢性神经毒性，多表现为肢体疼痛、末梢神经感觉异常；3组慢性神经毒性的发生率组间比较无统计学差异（P＞0.05），表明此时钙镁合剂与神经节苷脂对慢性神经毒性也无明显的防治效果。化疗6个周期时，3组1～3级神经毒性反应发生率均显著高于化疗3个周期时，随化疗时间的延长，OXL的慢性神经毒性作用更明显，而钙镁合剂与神经节苷脂的预防效果仍然不显著。但本研究中也有不足，入组病例数偏少，且用药次数少。

综上所述，在OXL所致的神经毒性方面钙镁合剂或神经节苷脂均有一定的预防效果，其防治作用或与持续用药时间有关。

表4　不同化疗周期3组慢性神经毒性反应发生率变化［n（%）］

［1］Sanna MD，Ghelardini C，Galeotti N.Altered expression of cytoskeletalandaxonalproteinsinoxaliplatin-induced neuropathy［J］.Pharmacology，2016，97（3-4）:146-150.

［2］Pachman DR，Qin R，Seisler DK，et al.Clinical course of oxaliplatin-induced neuropathy:resultsfromtherandomized phaseⅢtrial N08CB（Alliance）［J］.J Clin Oncol，2015，33（30）: 3416-3422.

［3］Di Cesare Mannelli L，Marcoli M，Micheli L，et al.Oxaliplatin evokes P2X7-dependent glutamate release in the cerebral cortex:a pain mechanism mediated by Pannexin 1［J］.Neuropharmacology，2015，97:133-141.

［4］Visovsky C.Calcium and magnesium for oxaliplatin-induced neurotoxicity:issues in study design，measurement，and analysis［J］.J Adv Pract Oncol，2015，6（3）:272-276.

［5］Levi F，Misset JL，Brienza S，et al.A chronopharmacologic phaseⅡclinical trial with 5-fluorouracil，folinic acid，and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer［J］. Cancer，1992，69（4）:893-900.

［6］Babiker HM，Green MR，Nelson MA，et al.Oxaliplatin-induced neuropathy:a tale of two electrolytes［J］.Support Care Cancer，2015，23（6）:1483-1485.

［7］刘素，张侠.奥沙利铂神经毒性机制及基因多态性研究进展［J］.中华临床医师杂志（电子版），2015，（9）:1685-1689.

［8］王洋，李际盛，王秀问，等.奥沙利铂神经毒性机制及预测［J］.国际肿瘤学杂志，2012，39（5）:366-369.

［9］马丽华，钱屹崟.延长奥沙利铂输注时间预防其外周神经毒性的临床研究［J］.现代肿瘤医学，2014，（10）:2431-2433.

［10］吕然，李永杰，冯庆亮，等.硫辛酸联合钠钾镁钙葡萄糖注射液预防奥沙利铂所致神经毒性的临床疗效［J］.中华全科医师杂志，2014，13（7）:583-584.

［11］Pachman DR，Ruddy K，Sangaralingham LR，et al.Calcium and magnesium use for oxaliplatin-induced neuropathy:a case study to assess how quickly evidence translates into practice［J］.J Natl Compr Canc Netw，2015，13（9）:1097-1101.

［12］Tang JC，Feng YL，Liang X，et al.Autophagy in 5-fluorouracil therapy in gastrointestinal cancer:trends and challenges［J］.Chin Med J（Engl），2016，129（4）:456-463.

Preventive efficacy of different schemes on oxaliplatin-induced neurotoxicity in patients with gastrointestinal cancer

Deng Weijing，Liu LiyangDepartment of Digestive Oncology，Hospital 263 of PLA，Beijing，101100，China

ObjectiveTo explore the preventive efficacy of different schemes on oxaliplatin-induced neurotoxicity in patients with gastrointestinal cancer.MethodsA total of 102 gastrointestinal cancer patients receiving FOLFOX chemotherapy in our hospital were selected，and they were randomly divided into group A（n=32）given saline（on the day and two days after the chemotherapy）with the chemotherapy，and group B（n=36）given calcium and magnesium agent with the chemotherapy（calcium gluconate and magnesium sulfate each 1 g on the day and two days after the chemotherapy），group C（n=34）given ganglioside（20 mg/d intravenous drip，since one day before the chemotherapy，1 times/d，for four days）with the chemotherapy.The incidence and severity of neurotoxicity of three groups were observed during the chemotherapy.ResultsThe incidence of the acute neurological toxicity within 24 h of group A，B，C were 90.62%，88.89%，82.35%，there was no significant difference among three groups（P＞0.05）.After the chemotherapy lasted for 2-7 d，the chronic neurological toxicity appeared，such as limb pain，limb parenthesis，and fatigue，but the incidence among three groups was also not significant（P＞0.05）.No one cases suffered from grade 4 neurological toxicity during the chemotherapy.The incidence of chronic neurotoxicity of three groups when the chemotherapy lasted for three cycles was low than that when the chemotherapy lasted for six cycles（P＜0.05）.ConclusionCalcium and magnesium mixture or gangliosides have certain preventive effect on oxaliplatin-induced neurotoxicity，and the preventive effect was related with the sustained the chemotherapy time.

oxaliplatin；calcium and magnesium mixture；gangliosides；neurotoxicity；prevention

R 735.2/979.1

A

1004-0188（2016）08-0887-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.08.022

101100北京，解放军263医院消化肿瘤科

表13组一般临床资料

项目 A组（n=32） B组（n=36） C组（n=34）年龄（岁） 53.06±4.45 55.27±5.14 51.88±4.53男/女（例） 21/11 22/14 21/13 ECOG评分（0分/1分，例） 13/19 12/24 14/20初治（例） 28 32 25

1.2治疗方法均给予标准FOLFOX4化疗方案，2 w为1个周期，OXL剂量85 mg/m2，静脉滴注2 h，1次/2 w；亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注2 h，d1；氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉滴注，随后600 mg/m2持续静脉滴注22 h，d1、d2。A组化疗同时给予生理盐水（化疗当天与第2 d，100 ml/d，静脉滴注，＞15 min）；B组化疗同时给予钙镁合剂（化疗当天与第2 d，葡萄糖酸钙与硫酸镁各1 g，加入100 ml生理盐水静脉滴注，＞15 min）；C组化疗同时给予神经节苷脂（齐鲁制药有限公司，20 mg/d，加入5%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注，化疗前1 d开始静脉滴注，1次/d，共4 d）。治疗期间根据患者神经毒性评价结果调整OXL用量，均完成FOLFOX化疗方案≥6个周期。

1.3观察指标治疗前及化疗后3、6个周期进行各项检查（包括心、肝、肾及神经系统功能）及疗效评价，化疗期间观察患者神经毒性发生情况及严重程度，记录不良反应（按照Levi毒性分级标准［5］）。

1.4神经毒性评定标准神经毒性分级评定按照Levi毒性分级标准［5］：无毒性反应为0级；感觉异常或感觉迟钝，症状在1 w内可完全消退为1级；感觉异常或感觉迟钝，症状在3 w内可完全消退为2级；感觉异常或感觉迟钝，症状在3 w内不能完全消退为3级；感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍为4级。

1.5统计学方法应用SPSS 18.0统计软件进行分析，率的比较采用χ2检验或校正χ2检验；符合正态分布的计量资料用x±s表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

（2016-04-08）