晚期胃癌一线XELOX方案化疗后卡培他滨维持治疗的临床观察

尹海庆高守宝单辉国段雪玉

作者单位：453400新乡1河南宏力医院肿瘤内科；161000齐齐哈尔2齐齐哈尔医学院附属第三医院肿瘤二科；224200东台3南通大学附属东台医院肿瘤科

临床研究

晚期胃癌一线XELOX方案化疗后卡培他滨维持治疗的临床观察

尹海庆1高守宝2单辉国3段雪玉1

作者单位：453400新乡1河南宏力医院肿瘤内科；161000齐齐哈尔2齐齐哈尔医学院附属第三医院肿瘤二科；224200东台3南通大学附属东台医院肿瘤科

目的探讨晚期胃癌一线奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX方案）化疗后卡培他滨维持治疗的疗效和安全性。方法84例晚期胃癌经一线XELOX方案化疗有效后分为治疗组与对照组，每组42例；治疗组采用卡培他滨维持化疗至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，对照组随访观察。结果治疗组中位无进展生存时间（progression free survival，PFS）为9.6个月，对照组为6.8个月（P＜0.05）；治疗组中位总生存时间（overall survival，OS）为13.5个月，对照组为11.6个月（P＜0.05）。主要不良反应有血液学毒性、胃肠道反应、手足综合征、口腔黏膜炎、周围神经毒性等，经对症治疗后均好转，无治疗相关性死亡。结论晚期胃癌一线XELOX方案化疗有效后卡培他滨维持治疗可延长PFS及OS，不良反应可耐受。

胃肿瘤；晚期胃癌；奥沙利铂；卡培他滨；维持化疗；疗效；不良反应

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国胃癌早诊率低于10%，根治性切除者低于70%，5年生存率较低［1］。晚期胃癌患者全身化疗可延长生存期［2～4］。一线化疗有效后维持化疗的价值在非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌中已得到证实［5］。为观察胃癌一线全身化疗有效后维持化疗是否获益，本研究进行了探索，现将结果报道如下。

1　材料与方法

1.1临床资料

收集2014年1～6月3家医院经组织病理学证实的晚期胃癌患者。纳入标准：初治且存在远处转移；根据AJCC胃癌TNM临床分期为IV期；按照实体瘤RECIST 1.1评价标准有可经CT或MRI测量的病灶；ECOG评分≤1分；肝肾功能正常，无中枢神经系统转移，无明显合并症，骨髓储备能力良好；完成一线奥沙利铂联合卡培他滨方案（XELOX方案）［6］6周期诱导化疗且未进展［达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）］，但再次评估无手术指征者。共84例患者符合标准纳入研究，将患者分为治疗组和对照组，每组42例。

1.2治疗方法

84例患者均行全面的血液学及影像学检查，排除化疗禁忌证，签署知情同意书。采用XELOX方案［6］一线诱导化疗：奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注，d1；卡培他滨1 g/m2，口服，2次/d，d1～d14，21 d为一个周期，共6个周期。治疗组6个周期诱导化疗后，采用卡培他滨（上海罗氏制药有限公司生产）维持治疗：卡培他滨1 000 mg/m2，口服，2次/d，d1～14，21 d为1个周期，直至出现不能耐受的不良反应或疾病进展；对照组仅随访观察直至疾病进展。若出现不良反应，给予对症处理。两组年龄、性别、转移部位等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.3疗效评价

治疗组每2个周期后复查胸部、腹部、盆腔增强CT或MRI，评估疗效，每周期化疗前检测血常规、血生化、心电图等；对照组每6周常规复查和评估。两组患者若出现不明原因的新发症状或原有症状明显增加则再次全面评估。

疗效评价按实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1判定，分为完全缓解（CR）：所有靶病灶全部消失，淋巴结短轴＜10 mm，并至少持续4周以上；部分缓解（PR）：所有靶病灶的最大长径总和减少30%以上，并至少持续4周以上；疾病稳定（SD）：既不能满足PR，又不能满足PD的病变；疾病进展（PD）：观察期间与最小值相比较最大长径的总和增加20%，或者至少病灶增加5 mm，或出现新的病灶。不良反应按照美国国家癌症研究所常见毒性标准（NCI-CTC）4.0版进行评估和分级。

表1　两组患者一般临床资料比较［n（%）］

1.4统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法，采用Kaplan-Meier法分析并描绘生存曲线，设置95%置信区间，行log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1生存分析

治疗组失访2例，对照组失访1例，但均可观察无进展生存时间（progression free survial，PFS）；治疗组4例未达观察终点。治疗组中位PFS为9.6个月（95%CI：8.9～10.3），对照组为6.8个月（95%CI：6.4～7.2），差异有统计学意义（P＜0.001）。见图1。治疗组的中位总生存时间（overall survival，OS）为13.5个月（95%CI：12.1～14.9），对照组为11.6个月（95%CI：10.8～12.4），差异有统计学意义（P＜0.05）。见图2。

图1　两组无进展生存时间曲线比较

图2　两组总生存曲线比较

2.2维持化疗的不良反应

维持化疗的不良反应有血液学毒性、胃肠道反应、手足综合征、口腔黏膜炎等。其中3级白细胞减少和手足综合征的发生率均为4.8%，3级不良反应发生率为9.6%，其余均为1、2级不良反应，未发生4级不良反应和化疗相关性死亡。见表2。

表2　维持治疗期间不良反应发生情况［n（%）］

3　讨论

据报道［7］，我国胃癌新发病例和死亡病例分别占世界总数的46.9%和47.7%。多数胃癌患者就诊时已失去手术机会，即使手术也容易复发、转移进展为晚期。化疗在晚期胃癌治疗中占重要地位，但姑息性一线化疗的中位生存时间也仅为10个月左右［8］。

晚期胃癌患者一线化疗获益后如何延长无病生存时间是胃癌治疗的难题。维持治疗的疗效在晚期结直肠癌中已得到认可［9,10］，但对胃癌的治疗效果还没有循证医学证据。目前肿瘤维持化疗多选择低毒、高效、经济、方便的药物。卡培他滨是第一个新型的口服氟尿嘧啶制剂，使用方便，患者易于接受。该药口服后可以完全通过胃肠壁，首先在肝脏内被羧酸酯酶催化，然后在肝脏或肿瘤组织内被胸苷酸磷酸化酶催化，最后在TP酶的作用下转为5-氟尿嘧啶。但TP酶在肿瘤组织内的活性显著高于正常组织，从而使药物在正常组织的浓度和毒性明显降低［11］。

Qiu等［12］进行了一项前瞻性研究，提示在晚期胃癌患者中应用卡培他滨维持治疗具有良好的效果，毒性较低，经6个周期全身化疗后再行卡培他滨维持治疗，PFS达11.4个月，OS达23个月。Gong等［13］采用紫杉醇联合卡培他滨联合化疗后再行卡培他滨维持治疗，PFS为188 d，OS为354 d。本研究结果显示，治疗组的中位PFS为9.6个月，对照组中位PFS为6.8个月；治疗组的中位OS为13.5个月，对照组的中位OS为11.6个月，差异均有统计学意义，结果介于上述两项研究结果之间，考虑与样本量较小、个体差异等有关。

Lee等［14］研究显示卡培他滨单药维持治疗的3级不良反应中手足综合征占4.7%，胃肠道反应占3.1%。本研究3级不良反应总发生率为9.6%，主要为白细胞减少和手足综合征，与上述研究结果相近。不良反应经对症治疗后症状均得到明显改善。

综上所述，本研究显示晚期胃癌一线XELOX方案化疗有效后卡培他滨单药维持治疗疗效较好，不良反应可耐受，值得进一步深入研究。

［1］金懋林.胃癌化学治疗的发展与运用［J］.中国肿瘤临床，2000，27（10）：792-798.

［2］Lu M，Wang T，Wang J.Effects of paclitaxel liposome and capecitabine in the treatment of advanced gastric cancer by clinical observation［J］.Int J Clin Pharmacol Ther，2016，54（9）：693-697.

［3］ter Veer E，van Oijen MG，van Laarhoven HW.S-1 with leucovorin andoxalplatinfor gastric cancer［J］.Lancet Oncol，2016，17（2）：e41.

［4］Kuo YC，Liu HT，Lin YL，et al.Modified biweekly oxaliplatin and capecitabine for advanced gastric cancer：a retrospective analysis froma medical center［J］.Biomed J，2014，37（3）：141-146.

［5］张百红，岳红云.常见肿瘤维持治疗的成功模式［J］.国际肿瘤学杂志，2014，41（9）：655-658.

［6］杨静，吴勉华，张琦，等.XELOX方案一线化疗加卡培他滨维持治疗晚期胃癌的临床疗效分析［J］.第二军医大学学报，2015，36（3）：346-347.

［7］孙燕.临床肿瘤学高级教程（上下册）［M］.北京：人民军医出版社，2012，10：506-529

［8］巴一，周礼鲲.晚期胃癌的化疗选择［J］.中国肿瘤临床，2016，43（1）：21-26.

［9］魏敏.替吉奥维持治疗晚期结直肠癌的临床疗效级安全性评价［J］.中国临床药理学杂志，2015，31（16）：1603-1605.

［10］陈幸运，周礼鲲，王霞，等.维持治疗在晚期结直肠癌化疗后达稳定患者中的价值及预后分析［J］.中国肿瘤临床，2016，43（2）：76-80.

［11］Eren OO，Ozturk MA，Sonmez OU，et al.Safety，feasibility，and efficacy of capecitabinemaintenanceinpatients withadvancedgastric cancer：a retrospective study［J］.Am J Ther，2014［Epub ahead of print］.

［12］QiuMZ，Wei XL，ZhangDS，et a1．Efficacy and safety of capecitabine as maintenance treatment after first-line chemotherapy using oxaliplatin and capecitabinein advanced gastric adenocarcinoma patients：a prospective observation［J］.Tumour Biol，2014，35（5）：4369-4375．

［13］Gong J，Hu B，Zhang X，et al.The mulcenter.phase II prospective study of paelitaxel plus eapocitabine ag first-line chemotherapy in advanced gastric carcinoma［J］.Oncologist，2014，19（2）：173-174.

［14］Lee JH，Choi IJ，Kook MC，et al.Risk factors for lymph node metastasis in patients with early gastric cancer and signet ring cell histology［J］.Pathol Res Pract，2010，206（7）：519-521.

［2016-07-20收稿］［2016-08-10修回］［编辑江德吉］

Efficacy and safety of capecitabine maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer after first-line XELOX chemotherapy

Yin Haiqing1，Gao Shoubao2，Shan Huiguo3，Duan Xueyu1（1Department of Oncology，Henan Honli Hospital，Xinxiang 453400，P.R.China；2Department of Oncology，the Third Affiliated Hospital of Qiqihaer Medical University，Qiqihaer 161000，P.R.China；3Department of Oncology，Dongtai People's Hospital，Dongtai 224200，P.R.China）

Objective To analyze the efficacy and safety of capecitabine maintenance treatment in patients with advanced gastric cancer after successful chemotherapy through the first-line XELOX program（oxaliplatin and capecitabine）.Methods Patients with advanced gastric cancer（n=84）who completed first-line XELOX chemotherapy were randomly divided into a control group（n=42）that

no further treatment or a maintenance group（n=42）that

capecitabine chemotherapy until disease progression or intolerable toxicity.Results Progression-free survival was 9.6 months in the maintenance group，significantly longer than the 6.8 months in the control group（P＜0.05）.Similarly，overall survival was 13.5 months in the maintenance group，significantly longer than the 11.6 months in the control group（P＜0.05）.The main adverse reactions were hematologic toxicity，gastrointestinal reaction，hand-foot syndrome，oral mucositis，and peripheral neurotoxicity.All these reactions improved after symptomatic treatment.No treatment-related deaths occurred.Conclusion Capecitabine maintenance treatment can prolong progression-free survival and overall survival in patients with advanced gastric cancer who have undergone the first-line XELOX program.Toxic effects of such treatment are well tolerated.

Stomach neoplasms；Advanced gastric cancer；Oxaliplatin；Capecitabine；Maintenance；Efficacy；Adverse reaction

R735.2

A

1674-5671（2016）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.06