维生素E联合他莫昔芬治疗特发性少弱精症患者的前瞻性随机对照研究

王志强 关雁 杨杰 曾广启 陕文生

【摘要】目的：评估维生素E作为抗氧化剂和他莫昔芬作为抗雌激素组合治疗对精子浓度和活力的可能效果，并与只用一种药物的特发性少弱精子症患者进行对比。方法：90例特发性少弱精子症患者随机平均分为三组，A组：服用维生素E（300mg/d）6个月；B组：服用他莫昔芬（20mg/d）6个月；C组：服用相同剂量的两种药物组合6个月。所有患者均接受了以下内容：询问病史、全身和生殖器检查、精液分析、血清促卵泡激素、总睾酮、阴囊超声。精液检查在治疗开始时、治疗结束后3个月和结束后6个月分别进行。结果：与治疗前相比，服用维生素E的小组，6个月的治疗后平均精子浓度没有显著增加。另一方面，在6个月的治疗后，其他两个小组的平均精子浓度显著改善，且联合治疗组更明显（P<0.01）。在前向运动精子比例方面，所有患者群体中都有所改善，且在联合治疗组更明显。对于服用维生素E组，这一数字是（28.07±9.65）%（P<0.01）。对于服用他莫昔芬组，这一数字为（33.33±14.10）%（P<0.01），在联合治疗组，是（40.50±17.54）%（P<0.01）。结论：结合抗氧化和抗雌激素疗法对于我们选定的患有不明原因的少弱精子症患者治疗有效。

【关键词】 少弱精子症；维生素E；他莫昔芬；随机对照研究

【Abstract】Objectives： To evaluate any possible effects of combining vitamin E as antioxidant and tamoxifen citrate as antiestrogen on spermatozoa concentration and motility in comparison to give either of medications alone in patients with idiopathic oligoasthenozoospermia. Methods： Ninety patients with idiopathic oligoasthenozoospermia were randomized into equally three groups： Group A received vitamin E（ 300 mg/ day ） for 6 months； Group B received tamoxifen citrate （25 mg / day） for 6 months； Group C received combination of both drugs in the same doses for 6 months. All patients were subjected to the following： history taking， general and genital examination， semen analysis， serum FSH， total testosterone， and scrotal ultrasound. Semen examination was performed at the start of treatment and was repeated after 3 months and after 6 months of treatment. Results： Compared with before treatment， vitamin E group was insignificantly increased in mean sperm concentration after 6 months of treatment. On the other hand， there was a significant improve in mean sperm concentration in the other two groups after 6 months of treatment， with more significance in combination therapy group （P < 0.01）. In the aspect of percentage of progressively motile sperm， the percentage of progressively motile sperm improved in all patients groups， with more significance in combination therapy group. In vitamin E group， it was 28.07±9.65% （P < 0.01）. For those in clomiphene citrate group， it was 33.33±14.10% （P < 0.01） and 40.50±17.54% （P < 0.01） in combination therapy group. Conclusion： Combining antioxidant and antiestrogen therapy is a valid option for the treatment of a selected group of men with unexplained isolated oligoasthenozoospermia.

【Key words】Oligoasthenozoospermia； Vitamin E； Tamoxifen citrate； Randomized controlled trial

【中图分类号】R698【文献标志码】A

世界卫生组织（WHO）对不孕不育的定义是：一对夫妻在同居了1年或以上的有规律且未避孕的性生活后仍然无法怀孕[1]。我们对导致男性不育的原因仍然知之甚少，而患者往往诊断为特发性少弱精子症[2]。现在一般认为，男性不育症的最常见的原因是特发性少弱精子症[3]。这些患者目前并没有与生育问题相关的既往史，并且他们的体检及内分泌化验结果正常。

目前已经研发了多种药物以试图改善精子质量，进而改善在这种情况下的男性生育潜力[4]。常用药物包括抗雌激素类药物、雄激素治疗、左旋肉碱和抗氧化剂。特发性男性不育症的经验医学治疗仍然是一个有争议的问题。

抗雌激素剂是最常用的治疗特发性不育症药物。抗雌激素剂能与雌激素竞争雌激素受体，从而阻断雌激素的作用，这可以增加GnRH的释放，来间接刺激FSH和LH分泌。同时能刺激睾丸间质细胞产生睾酮，促进生精细胞的增值[4]。两个非甾体抗雌激素，他莫昔芬和克罗米芬，已被评估为用于经验性治疗特发性男性不育症[5]。他莫昔芬是一种合成的非类固醇类药物，其结构与雌激素相似，虽然它有轻微的雌激素作用，但它主要是用作抗雌激素。

抗氧化剂是天然存在或合成的生物分子，其可以避免形成自由基、清除自由基，或促进其在体内的分解来防止自由基诱导的损伤。它们的中和能力可以抵挡高活性自由基的有害作用，或者可以将活性氧转换成不同且危害较小的分子。几个临床试验已经研究了补充抗氧化剂在治疗氧化应激诱导男性因素不育症方面的潜能[6]。抗氧化剂的低成本和相对低风险的毒性对病人和医生来说非常具有吸引力。

维生素E是脂溶性维生素，其抗氧化性可以防止维生素A和必需脂肪酸氧化，并防止组织破坏。研究表明，通过维生素E治疗后，可以增加精子活力和体外受精的潜能[7]。1资料和方法

1.1研究对象

我们对90例1年都不受孕的特发性少弱精子症患者，进行了前瞻性随机对照研究。研究中的所有患者均接受了全面的病史采集，包括隐睾史、流行性腮腺炎、性传播疾病、外伤、睾丸扭转、以往的骨盆或腹部手术和职业史。他们都接受了一般性检查和生殖器检查来查明不孕不育的可能原因，如男性乳房发育症、腹股沟疝、尿道下裂、尿道上裂、阴茎硬结症或阴茎弯曲等其他疾病。实验室检查，精液分析至少进行两次，需要禁欲3～4d，此外，血清FSH、总睾酮、阴囊超声都会进行检测。

本研究获得医院伦理委员会批准，参与对象均签知情同意书。

1.2病例选择

纳入标准：参照2010年WTO的《人类精液检查与处理实验室手册》，包括所有至少1年持续性特发性少弱精子症的原发不孕患者（即精子密度每毫升小于1500万，精子前向活力<32%，具有正常精子的形态）。排除标准：患者有明显的全身性疾病、内分泌疾病、生殖道感染、精索静脉曲张，患有隐睾史、睾丸炎、青春期后期的腮腺炎或抗精子抗体或其他已知男性不育症的病因。此外吸烟者也被排除在该研究之外。重度吸烟者若需要参与此项研究需至少戒烟6个月。

1.3治疗方法

患者以1∶1∶1的方式被随机分为三个小组（A组、B组和C组），也就是第一个进入门诊的病人纳入到A组，第二个到B组，第三个到C组，而不管他们的精液分析。A组包括30例患者，只接受维生素E（浙江新昌制药厂，国药准字H33020187）治疗，300mg/d。B组包括30名患者，只接受他莫昔芬（扬子江药业集团有限公司，国药准字H32021472）治疗，20mg/d。C组包括30名患者，并服用相同剂量的2种组合药物。

研究的治疗周期6个月。所有的患者都会在治疗开始时接受精液分析，此外在结束治疗后3个月和6个月还会进行2次精液分析。

1.4统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有显著性。

2结果

维生素E治疗组的男性平均年龄为（27.27±4.83）岁，他莫昔芬治疗组为（28.40±4.91）岁，而联合用药组为（28.53±4.76）岁，差异无统计学意义（P>0.05）。

用药前，所有治疗组精子浓度的平均基线没有显著差异。在维生素E治疗组是（7.87±2.64）×106/ mL，在他莫昔芬治疗组是（7.48±2.94）×106/ mL，而在联合治疗组是（7.82±2.34）×106/mL，差异无统计学意义（P>0.05）。关于用药前的精子前向活力，所有治疗组中的平均基线精子前向活力没有显著差异。在维生素E组患者中，是（21.67±6.99）%，在他莫昔芬治疗组中是（23.00±6.90）%，在联合治疗组中是（23.67± 8.19）%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

关于治疗前后的精子浓度，服用维生素E治疗（A组）的患者，精子浓度在治疗3个月和6个月后与治疗前平均基线相比没有显着增加（P>0.05）。另一方面，其他两组的精子浓度在治疗3个月和6个月后与治疗前平均基线相比，增加有显著的统计学意义（P<0.01）。见表2。

关于治疗前后的精子前向活力，精子前向活力在所有患者群体中都有了改善，其中联合治疗组更显著，且各组与治疗前平均基线相比，增加有显著的统计学意义（P<0.01）。见表3。

当治疗后结合两者的精子数量和前向活力的提高，我们可以发现，经过6个月治疗后，在维生素E治疗组中，只有3例患者（10%）的整体平均精子数量和前向活力得到了改善，在他莫昔芬组中有7例患者得到改善（23.33%），而在联合治疗组中有12例（40%）。

3讨论

在这项研究中，我们试图评估以他莫昔芬用作抗雌激素和维生素E用作抗氧化的联合治疗对男性特发性不育症治疗的有效性。如果证明有效，则这种治疗方案价格便宜、安全，且服用方便。同时，我们也尝试评估单独一种药物对精子活力和精子浓度所带来的效果。

他莫昔芬是治疗特发性男性不育症常用的药物之一。它的内源性雌激素效应很小，较同类的克罗米芬雌激素效应弱，推荐剂量范围10～30mg/d[8]。

氧化应激的作用，特别是具有抗氧化能力的维生素已被广泛用于治疗生育障碍[8]。另外，活性氧和其他氧化剂分子对精子活力和膜完整性的有害影响已经得到了很好的文献报道[9]。

Chua等[10]研究了他莫昔芬对男性原发性不孕的效果，对他莫昔芬作为经验治疗特发性男性不育症做了Meta分析，结果表明，雌激素拮抗剂经验性治疗特发性男性不育症会增加自然受孕率，增加精子的浓度和精子的活力，且相关的不良反应事件的发生率低。

另一方面，单独服用维生素E治疗也已经被多次研究过。在一项研究中[11]，维生素E作为唯一抗氧化剂补充物进行研究，每日剂量为300mg，持续26个周，这项研究结果报道精子活力和妊娠率都有改善。陈向锋等[13]观察天然维生素E作为少弱精子症辅助用药的临床疗效，评估其治疗男性不育症的安全性与有效性，结果发现天然维生素E作为特发性少弱精子症辅助用药安全有效，能够改善精子浓度和前向运动精子比例，有助于提高女方自然受孕。在另外四项研究中与其他抗氧化剂组合使用[13-16]，四项研究中有两项研究精子的活力有所改善，四项研究中有一项研究精子浓度有所改善。

除了以往的研究，许多研究发现，在单独服用维生素E或单独服用他莫昔芬或联合服用治疗特发性男性不育症时，精液参数特别是精子的数量和活力没有变化或没有显著变化。1999年，Rolf等[17]研究了连续服用6个月维生素C和E组合对不育男性精子密度、活动率、形态的观察，结果发现，相较于安慰剂，在所有精液参数中都没有改善。

最近的一篇报道[18]关于评估以循证为基础的治疗男性不育的阐述，这些研究有很多方法上的困难。一个主要问题是大多数研究的时间短，研究的群体规模有限。

在我们的研究中，我们发现，抗雌激素（他莫昔芬）和抗氧化剂（维生素E）的组合在改善特发性少弱精子症患者中的精液参数远比单独服用效果更好。另一个发现是，虽然我们发现，单独服用维生素E对提高精子的浓度几乎没有影响，这也与Rolf等人的研究相一致，但是我们同时发现，维生素E主要能通过其抗氧化性能来提高精子活力，但取得效果仍低于服用他莫昔芬。此外，我们研究的局限性包括相对较小的样本＼＼没有安慰剂组以及没有各组的怀孕率。

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（收稿日期：2015-10-30）