小剂量、长期克拉霉素治疗慢性咳嗽患儿的临床疗效及其对血清炎症因子水平的影响

方静霞，沈丽萍，舒建

小剂量、长期克拉霉素治疗慢性咳嗽患儿的临床疗效及其对血清炎症因子水平的影响

方静霞，沈丽萍，舒建

目的探讨小剂量、长期克拉霉素治疗慢性咳嗽患儿的临床疗效及其对血清炎症因子水平的影响。方法选取慢性咳嗽患儿250例，随机分为观察组与对照组，每组各125例。两组均先行病因诊断与治疗，对于非特异性慢性咳嗽患儿，对照组采用糖皮质激素治疗4周，观察组给予克拉霉素10～15 mg·kg－1·d－1，治疗6个月。比较两组患儿治疗前、治疗4周、治疗6个月时的咳嗽症状积分及血清高敏C-反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-（TNF-）和白细胞介素-6（IL-6）含量，比较两组治疗后的临床疗效，记录治疗过程中的不良反应。结果观察组与对照组分别有122例、117例有效患儿。治疗4周后，两组患儿日间、夜间及合计咳嗽症状积分值以及血清hs-CRP、TNF-、IL-6水平均降低（均P＜0.05），且对照组上述指标水平均低于观察组（均P＜0.05）；治疗6个月后，对照组日间、夜间及合计咳嗽症状积分值及血清hs-CRP、TNF-、IL-6水平均升高至治疗前水平，与治疗前比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察组日间、夜间及合计咳嗽症状积分值及血清hs-CRP、TNF-、IL-6水平均继续降低（均P＜0.05），且均低于对照组相应时点水平（均P＜0.05）。观察组与对照组总有效率分别为89.34%、72.65%，差异有统计学意义(P＜0.05)。除观察组1例患儿出现轻微皮肤不良症状外，两组其余患儿均未见其他不良反应。结论小剂量、长期克拉霉素治疗慢性咳嗽患儿具有较好的临床疗效，有效降低了患儿血清炎症因子水平，消除或缓解了气道刺激症状，且具有较高的安全性。

儿童；慢性咳嗽；炎症反应；克拉霉素；糖皮质激素

慢性不明原因咳嗽简称慢性咳嗽，是儿科临床诊疗常见的一种症状，通常是指持续4～8周以上，而胸片或胸部CT等并无明显病灶的咳嗽[1]。慢性咳嗽病因复杂，确诊比较困难，欧美及我国多项研究[2-3]表明，成人慢性咳嗽最常见的病因为鼻后滴漏综合征（PNDS）、咳嗽变异性哮喘（CVA）、胃食管反流性咳嗽（GERC）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）及鼻炎鼻窦炎等。儿童慢性咳嗽的病因与成人存在差异，但截至目前相关研究不多。近年来，临床研究显示大环内酯类抗生素治疗慢性咳嗽、慢性鼻窦炎等具有较好的临床疗效。在临床实践中，笔者采用小剂量、长期克拉霉素治疗慢性咳嗽患儿，取得了较为满意的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2013年9月至2014年8月浙江省永康市第一人民医院和永康市瑞金医院儿科门诊慢性咳嗽患儿250例，均符合参考文献[4]的诊断标准。排除标准：（1）进入本研究前已明确诊断的支气管哮喘、PNDS、营养不良及其他明确的感染性疾病；（2）对大环内酯类药物过敏的患儿及其他过敏体质患儿。脱落与剔除标准：（1）中途退出研究、失访或未完成治疗方案患儿；（2）依从性差，未按医嘱规律治疗者。以随机数字表法将患儿分为观察组与对照组，每组各125例。观察组男70例，女55例；年龄6个月至12岁，平均（6.5±2.1）岁；病程8周至3个月，平均（15.7±3.0）周。对照组男75例，女50例；年龄9个月至12岁，平均（6.7±2.0）岁；病程8周至3.2个月，平均（16.0±3.5）周。本研究经医院伦理委员会批准，所有患儿家长均自愿参加本研究，并签署知情同意书。两组一般资料差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组在详细询问病史、体检和完善相关检查的基础上，尽量明确诊断或作出初步诊断，并给予相应治疗。如对于PNDS、CVA、EB可采用糖皮质激素鼻腔吸入，选用丙酸倍氯米松或布地奈德，400 g/d，疗程不少于4周。

1.2.2 观察组病因诊断及相应治疗同对照组。若难以明确病因，予以对症治疗，并给予小剂量、长期克拉霉素治疗。予以克拉霉素颗粒剂（江苏省连云港市恒瑞医药公司）10～15mg·kg－1·d－1，分早、晚2次口服，连续服用6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 炎症因子于患儿治疗前、治疗4周、治疗6个月时，均于清晨空腹状态下采集患儿肘静脉血5m l，EDTA抗凝，离心，分离血清，－20℃保存。采用免疫散射比浊法测定血清高敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清肿瘤坏死因子-（TNF-）和白细胞介素-6（IL-6）含量，试剂盒均购自eBioscience公司，严格按规程和试剂盒说明进行操作与判断结果，试剂均在有效期内使用。

1.3.2 咳嗽症状积分分别于患儿治疗前、治疗4周、治疗6个月时，由非研究组、经统一培训的同一主治医师进行咳嗽症状积分评定，日间及夜间合计为咳嗽症状积分。见表1。

表1 咳嗽症状积分表

1.3.3 不良反应记录两组患儿治疗过程中的不良反应情况。

1.4 疗效评定标准治疗结束后，以咳嗽症状积分为主进行疗效评定，并结合肺部症状及影像学结果。分为治愈：咳嗽症状积分为0分，无肺部体征及影像学改变，治疗6个月后未见复发；有效：咳嗽症状积分减少≥3分，但仍偶有咳嗽，无肺部体征及影像学改变，治疗6个月后偶有复发，但能无需用药可自行缓解；无效：咳嗽症状积分减少＜3分甚至增加，查见肺部异常体征或影像学改变，治疗6个月内复发频发。以治愈、有效计算总有效率。

1.5 统计方法采用SPSS 19.0统计软件包进行数据分析，计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 咳嗽症状积分治疗过程中，观察组与对照组分别有3例、8例患儿中途失访或退出研究，计为脱落患儿，分别有122例、117例有效患儿。治疗前，两组患儿日间、夜间及合计咳嗽症状积分值比较，差异均无统计学意义（t≤0.95，均P＞0.05）；治疗4周后，两组患儿日间、夜间及合计咳嗽症状积分值均降低（t≥4.02，均P＜0.05），且对照组日间、夜间及合计咳嗽症状积分值均低于观察组（t≥4.00，均P＜0.05）；治疗6个月后，对照组日间、夜间及合计咳嗽症状积分值均升高至治疗前水平，与治疗前比较，差异均无统计学意义（t≤1.05，均P＞0.05）；观察组日间、夜间及合计咳嗽症状积分值平均继续降低（t≥4.29，均P＜0.05），且均低于对照组相应时点水平（t≥5.25，均P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后咳嗽症状积分值比较分

2.2 治疗效果根据临床疗效判断标准，治疗结束后，观察组治愈70例、有效39例、无效13例，总有效率89.34%；对照组治愈35例、有效50例、无效32例，总有效率72.65%；观察组总有效率高于对照组(2=10.89，P＜0.01)。

2.3 血清炎症因子水平两组治疗前患儿血清hs-CRP、TNF-及IL-6水平差异均无统计学意义(t≤0.32，均P＞0.05)；治疗4周后，两组血清hs-CRP、TNF-及IL-6水平均降低(t≥4.27，均P＜0.05)，且对照组血清hs-CRP、TNF-及IL-6水平均低于观察组(t≥4.07，均P＜0.05)；治疗6个月后，对照组血清hs-CRP、TNF-及IL-6水平均升高至治疗前水平，与治疗前比较，差异均无统计学意义(t≤1.12，均P＞0.05)；观察组血清hs-CRP、TNF-、IL-6水平均继续降低(t≥4.55，均P＜0.05)，且均低于对照组相应时点水平(t≥5.67，均P＜0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

2.4 不良反应治疗过程中，观察组1例患儿左前臂出现一过性发红、皮肤瘙痒症状，未予特殊处理，于30 min内自动消退。除此以外，两组患儿均未见其他明显的不良反应。

3 讨论

目前，国内外对慢性咳嗽儿童的病因认识存在一定的差异，国外对慢性咳嗽儿童支气管肺泡灌洗液的研究发现感染因素可能占主要地位，病毒、细菌、百日咳及支原体等感染均可导致慢性咳嗽，而气道慢性炎症是慢性咳嗽患儿普遍存在的特征[2-3]。对肺部疾病引起的慢性咳嗽来说，已经普遍接受气道炎症是咳嗽重要发生机制的概念。支气管黏膜活检和支气管肺泡灌洗液（BALF）及诱导痰细胞分析均证实，CVA、EB导致的慢性咳嗽患儿气道病理改变也是以嗜酸性粒细胞浸润为特征的气道慢性炎症[5]，气道黏膜上皮之间以及黏膜下层均有大量的嗜酸性粒细胞浸润，并可见到裸露的上皮基底膜、基底膜增厚和上皮下纤维化，呼出气一氧化氮浓度也增加。除嗜酸性粒细胞浸润外，部分CVA患儿气道黏膜下层也存在明显的中性粒细胞性气道炎症。在GERC和特发性咳嗽患儿BALF中炎症细胞明显增多，气道黏膜内可见以单核细胞为主的炎症细胞浸润[6]，伴有上皮脱落，纤毛丢失和黏膜下腺纤维化。由于炎症的存在，导致气道上皮受损（如上皮表面的磷脂屏障被破坏，纤毛正常运动破坏），可能是感受器暴露过多，容易接受物理或化学的刺激；同时，气道的炎症介质也可直接或间接刺激咳嗽感受器。本文中所选用的血清hs-CRP、TNF-及IL-6是表征机体炎症反应的重要因子，如IL-6是嗜酸性粒细胞浸润气道的关键性细胞因子，促进嗜酸性粒细胞前体细胞的生长和分化，激活气道内的嗜酸性粒细胞并抑制其凋亡，增强细胞内花生四烯酸类物质的代谢，产生大量的白三烯C4、D4和E4（LTC4、LTD4和LTE4）等炎性介质。近年来，国内外研究[7-8]显示大环内酯类抗生素具有潜在的免疫调节作用以控制鼻内炎症，其机制可能是其抗炎机制而不是抗菌作用。

本文观察组所选用的克拉霉素属14元环大环内酯类抗生素，是红霉素的衍生物，具有与红霉素、罗红霉素等相同的抗炎机制和抗菌谱。综合相关文献[8-9]观点，克拉霉素的抗炎机制可能通过以下途径予以实现：（1）下调多种促炎性基因的表达；（2）降低炎症部位炎性细胞因子的释放及机体或局部水平；（3）影响嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的脱颗粒，干扰了其细胞毒性物质的释放；（4）促进局部组织中性粒细胞、嗜酸性粒细胞凋亡。通过上述机制抑制了机体炎症反应，中性粒细胞在气道中浸润及气道液体渗出减少，进而减少了痰液分泌和气道刺激症状，由此改善了慢性咳嗽症状。

本研究结果显示，治疗4周后，两组患儿咳嗽症状积分值以及血清炎症指标水平均降低，这提示经过为期4周的治疗两组均取得了一定的临床疗效；且对照组咳嗽症状积分值、血清炎症指标水平均低于观察组，这提示对照组在治疗4周时的效果更为显著，这可能与短期激素治疗后对机体产生了比较强烈的抗炎、抗免疫等机制有关。延至治疗后6个月，对照组咳嗽症状积分值及血清炎症指标水平均升高至治疗前水平，而观察组水平则进一步降低，或维持于生理状态的水平。这提示对照组短期治疗后，症状又迅速出现或复发；而观察组长期、小剂量克拉霉素治疗后，有效消除或缓解了临床症状，维持了治疗效果。临床疗效也佐证了咳嗽症状积分值以及血清炎症指标水平的变化趋势，观察组除1例轻微皮肤不良反应外，均未见其他明显的不良反应，这提示尽管予以长期治疗，仍然具有较高的安全性，这可能与小剂量应用有关。这与类似文献研究[7,10]的结果是一致的，但是由于两组用药时间的差异，在临床疗效时间方面，截尾数据存在一定的差异，这是本研究的不足之处。

综上所述，可见小剂量、长期克拉霉素治疗慢性咳嗽患儿具有较好的临床疗效，有效降低了患儿血清炎症因子水平，消除或缓解了气道刺激症状，且具有较高的安全性，对慢性咳嗽患儿的临床治疗具有一定的借鉴和指导意义。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.10.062

R725.6

A

1671-0800(2016)10-1379-03

2015-11-12

（本文编辑：姜晓庆）

浙江省永康市科技计划项目（2013-3-024）

321300浙江省永康，永康市瑞金医院（方静霞）；永康市第一人民医院（沈丽萍、舒建）

方静霞，Email：ykfangjing 07@163.com