阿德福韦酯同期或序贯方案治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床对比研究

王秀珍，孔凤利

阿德福韦酯同期或序贯方案治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床对比研究

王秀珍，孔凤利

目的探讨阿德福韦酯同期或序贯方案治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床效果及安全性差异。方法选取失代偿期乙型肝炎肝硬化患者共150例，以随机抽签法分为A组（75例）和B组（75例），分别在拉米夫定治疗基础上给予阿德福韦酯序贯和同期联合治疗；比较两组患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率，乙型肝炎病毒（HBV）-DNA转阴率，治疗前后肝脏功能指标、Child-Pugh评分、B超指标及肾功能指标水平等。结果B组ALT复常率和HBV-DNA转阴率均显著高于A组（均P＜0.05），B组治疗后肝脏功能指标水平均显著优于A组、治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。B组患者治疗后Child-Pugh评分显著低于A组、治疗前（均P＜0.05）。两组治疗前门静脉内径、脾静脉内径、脾厚度等差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，B组上述指标均优于A组（均P＜0.05）。两组治疗前后肾功能指标水平差异无统计学意义（均P＞0.05）。结论阿德福韦酯同期方案治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化可有效促进肝脏功能恢复，延缓肝硬化进程，且未导致明显肾功能损伤，疗效优于序贯方案。

肝炎，乙型；肝硬化；失代偿期；阿德福韦酯；拉米夫定；乙型肝炎

失代偿期乙型肝炎（乙肝）肝硬化是因乙肝或乙肝肝硬化代偿期患者体内病毒持续增殖复制，炎症反应持续存在并加重，最终导致肝功能衰竭、肝肾综合征等失代偿表现出现的一类晚期肝病综合征；该病具有病情重、并发症多及预后差等特点。流行病学研究显示，我国失代偿期乙肝肝硬化患者5年生存率不足15%，而如不及时有效治疗中位生存时间仅为1.5～2.0年；同时合并病毒活跃复制已被证实为影响患者临床预后重要独立危险因素之一[1-2]。我国失代偿期乙肝肝硬化患者受治疗费用及依从性等影响，临床早期多采用拉米夫定单药治疗，仅在行24周治疗可见不完全应答后方与阿德福韦酯联用；但部分学者认为早期联合用药可获得更佳临床受益[3]。目前国内外有关阿德福韦酯同期或序贯方案治疗失代偿期乙肝肝硬化，何者更具疗效及安全性优势尚无明确定论。本文以浙江省温岭市第一人民医院2011年3月至2014年7月收治的150例失代偿期乙肝肝硬化患者作为研究对象，分别在拉米夫定治疗基础上给予阿德福韦酯序贯和同期联合治疗，比较两组患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率、乙肝病毒（HBV）-DNA转阴率、治疗前后肝脏功能指标、Child-Pugh评分、B超指标及肾功能指标水平等，探讨阿德福韦酯同期或序贯方案治疗失代偿期乙肝肝硬化临床效果及安全性差异。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集失代偿期乙肝肝硬化患者150例，以随机抽签法分为A组和B组，每组各75例；A组男42例，女33例；年龄27～65岁，平均（42.44±5.60）岁；平均HBV-DNA为（3.87±0.66）lg copies/m l；Child分级：B级55例，C级20例。B组男44例，女31例；年龄28～67岁，平均（42.56±5.64）岁；平均HBV-DNA（3.95±0.69）lg copies/m l；Child分级：B级52例，C级23例。两组一般资料差异无统计学意义（＞0.05）。

1.1.1 纳入标准符合《慢性乙肝防治指南（2010年版）》诊断标准[4]；肝脏彩色多普勒超声及实验室检查符合肝硬化；血清白蛋白（ALB）＜35 g/L，总胆红素（TBIL）＞35 mol/L，且凝血酶原活动度（PTA）＜60%；血清HBV DNA定量＞1000 copies/m l；研究方案经医院伦理委员会批准；患者家属知情同意。

1.1.2 排除标准入组前1年出现食管静脉曲张破裂及肝性脑病；恶性肿瘤；预计生存时间＜12个月；拟行肝移植；精神系统疾病；临床资料不全。

1.2 治疗方法A组患者采用阿德福韦酯序贯方案治疗，即首先给予拉米夫定100mg/d单用治疗，24周后行HBV-DNA定量水平检测，如＞1000copies/m l则加用阿德福韦酯10mg/d，继续给药24周；B组患者采用阿德福韦酯同期方案治疗，即给予拉米夫定（100mg/d）+阿德福韦酯（10mg/d）联合应用，总治疗时间48周。

1.3 观察指标记录患者ALT复常例数和HBV-DNA转阴例数，计算百分比；肝脏功能和肾脏功能指标检测均采用美国Abbott公司Aeroset全自动生化分析仪；其中肝脏功能指标包括天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、TBIL及ALB，肾脏功能指标包括血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）；Child-Pugh评分；B超检查指标包括门静脉内径、脾静脉内径及脾厚度；检查仪器采用美国GE公司生产LOGIQ E9超声诊断仪。

1.4 统计方法采用SPSS 14.0进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差表示，采用检验；计数资料采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组ALT复常率和HBV-DNA转阴率比较B组ALT复常率和HBVDNA转阴率均显著高于A组，差异有统计学意义（2=7.14、13.06，均P＜0.05）。见表1。

表1 两组ALT复常率和HBV-DNA转阴率比较例（%）

2.2 两组治疗前后肝脏功能指标水平比较B组治疗后肝脏功能指标水平均显著优于A组、治疗前，差异均有统计学意义（t=2.17、2.34、2.03、2.42、2.15、2.32，均P＜0.05）；见表2。

表2 两组患者治疗前后肝脏功能指标水平比较

2.3 两组治疗前后Child-Pugh评分比较A组治疗前后Child-Pugh评分分别为（10.47±1.08）分，（8.92±0.84）分；B组患者治疗前后Child-Pugh评分分别为（10.62±1.11）分，（6.55±0.61）分；B组患者治疗后Child-Pugh评分显著低于A组、治疗前，差异均有统计学意义（t= 2.26、2.45，均P＜0.05）。

2.4 两组治疗前后B超指标水平比较

两组治疗前门静脉内径、脾静脉内径、脾厚度等差异均无统计学意义（t=0.26、0.35、0.15，均P＞0.05）；治疗后，B组上述指标均优于A组（t=10.44、4.76、4.04，均P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后B超指标水平比较mm

2.5 两组患者治疗前后肾功能指标水平比较两组治疗前后肾功能指标水平比较差异无统计学意义（t=1.17、1.24、1.33、0.92，均P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后肾功能指标水平比较

3 讨论

拉米夫定是临床最为常用抗乙肝病毒药物之一，具有起效快，抗病毒效果确切及无肾毒性等优势；但大量研究显示，拉米夫定应用时间延长可增加HBVDNA聚合酶活性区序列变异风险，进而导致患者药物敏感性下降；患者应用拉米夫定1年和3年后耐药突变率可达15%、50%，严重影响临床疗效及治疗依从性[5-6]。而对于失代偿期乙肝肝硬化患者，较低肝脏代偿能力可在出现耐药后短期内发生肝功能异常甚至死亡，严重威胁生命安全[7]。故近年来在拉米夫定应用基础上加用阿德福韦酯进行联合抗病毒治疗，以有效降低耐药性和提高临床疗效越来越受到医学界的关注。

阿德福韦酯是一种单磷酸无环腺苷类似物，其可在细胞激酶作用下转化形成阿德福韦二磷酸盐，一方面可整合至HBV-DNA内中断DNA链复制延长，另一方面能够竞争脱氧腺苷三磷酸底物降低HBV-DNA多聚酶活性；两者共同作用从而达到有效抗病毒效果[8]。已有研究显示，阿德福韦酯与拉米夫定联合应用可快速有效干扰HBV-DNA增殖复制，促进肝功能恢复及延缓肝硬化病情进展；而阿德福韦酯与拉米夫定间无交叉耐药性已被广泛证实[9]；同时联合药物方案应用在降低拉米夫定耐药程度方面亦具有优势，对HBV-DNA聚合酶活性区序列变异具有显著抑制效应，可进一步降低患者血清病毒水平[10]。

本文B组患者ALT复常率、HBVDNA转阴率、治疗后肝脏功能指标水平和Child-Pugh评分均显著优于A组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），提示阿德福韦酯同期方案治疗失代偿期乙肝肝硬化在提高乙肝病毒清除效果，改善肝脏功能方面优势明显。B组患者治疗后B超指标水平均显著优于A组、治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），说明失代偿期乙肝肝硬化患者行阿德福韦酯同期方案治疗有助于延缓降低肝纤维化程度，延缓肝硬化进程；而两组患者治疗前后肾功能指标水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），则说明同期联合应用阿德福韦酯与拉米夫定并未导致失代偿期乙肝肝硬化患者肾功能明显损伤，安全性符合临床需要。

综上所述，阿德福韦酯同期方案治疗失代偿期乙肝肝硬化可有效促进肝脏功能恢复，延缓肝硬化进程，且未导致明显肾功能损伤，疗效优于序贯方案。但鉴于入选样本量较少、随访时间短及单一中心等制约，所得结论还有待进一步更大规模临床随机对照研究证实。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.10.055

R575.2

A

1671-0800(2016)10-1365-03

2016-05-16

（本文编辑：姜晓庆）

317500浙江省温岭，温岭市第一人民医院

王秀珍，Email：wang6 xiuzhen@163.com