血清癌胚抗原动态变化与直肠癌新辅助放化疗后肿瘤降期的相关性研究

沈金闻，朱远，刘鲁迎，罗加林，刘鹏

血清癌胚抗原动态变化与直肠癌新辅助放化疗后肿瘤降期的相关性研究

沈金闻，朱远，刘鲁迎，罗加林，刘鹏

目的探讨直肠癌新辅助放化疗前后血清癌胚抗原（CEA）变化情况与肿瘤降期的相关性。方法收集71例直肠癌患者病历资料，将患者分为治疗前CEA阳性和治疗前CEA阴性，分析两类患者新辅助放化疗前后CEA及CEA比值和肿瘤降期之间的相关性。结果71例患者治疗前CEA与肿瘤降期无相关性（＞0.05），放化疗后CEA与肿瘤降期之间呈负相关（均＜0.05）；29例治疗前CEA阴性患者，无论是放化疗后CEA，还是CEA比值与肿瘤降期均无相关性（均＞0.05）；42例治疗前CEA阳性患者，放化疗后CEA与肿瘤降期之间呈负相关（＜0.05），而CEA比值与肿瘤降期无相关性（＞0.05），放化疗后CEA预测肿瘤降期的准确性接近中等，临界值为2.05 ng/m l。结论新辅助放化疗后CEA在预测肿瘤降期时优于放化疗前CEA；治疗前CEA阴性患者的CEA值及CEA变化情况在预测肿瘤降期时的作用尚不明确；对于治疗前CEA阳性患者，放化疗后CEA值在预测肿瘤降期时优于放化疗前后CEA比值。

直肠癌；新辅助放化疗；癌胚抗原；肿瘤降期

直肠癌是临床常见的恶性肿瘤之一，对于局部进展期直肠癌，单纯手术往往局部复发率高，目前规范的治疗策略是先行新辅助放化疗，再行根治性手术。新辅助放化疗能有效降低肿瘤负荷，达到肿瘤降期的目的。既往研究显示，治疗前癌胚抗原（CEA）水平与新辅助放化疗疗效相关[1-3]。本研究旨在研究CEA在新辅助放化疗前后的变化情况与肿瘤降期的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2014年1月至2015年10月浙江省肿瘤医院收治的行新辅助放化疗的局部进展期直肠癌患者71例，纳入标准：（1）初治直肠癌；（2）经肠镜活检后病理诊断明确为腺癌；（3）根据AJCC第7版TNM分期标准，治疗前临床分期为T3～4NxM0；（4）新辅助放化疗后6～8周行直肠癌根治术，且术后病理报告资料完整。排除标准：（1）治疗前、术前或术中发现存在肝、肺、腹膜/盆腔种植等远处转移；（2）伴第二原发肿瘤或结直肠多发肿瘤（；3）病历资料不完整者。

本组男55例，女16例；年龄32～79岁，中位年龄57岁；治疗前临床分期cT3者40例，cT4者31例，cN-者38例，cN+者33例。

1.2 治疗方案所有患者均接受术前新辅助放化疗，均采用调强放疗技术，每日照射剂量1.8Gy，每周5次，盆腔大野照射45Gy后局部肿块加量照射至50.4 Gy。放疗期间同步口服卡培他滨，剂量825 mg/m2，2次/d，每周5 d。放疗结束3～4周后行1周期CapeOx方案化疗：奥沙利铂130mg/m2d1，卡培他滨1 000 mg·m－2·次－1，2次/d，d 1～14。放疗结束6～8周后行直肠癌根治手术。

1.3 指标检测所有患者均分别于新辅助放化疗前1周内（pre-CRTCEA）和直肠癌根治术前1周内（post-CRTCEA）抽取静脉血检测血清CEA水平。血清CEA检测由本院检验科完成，采用化学发光微粒子免疫检测法，检测试剂盒为雅培公司生产的7K68ARCHITECT癌胚抗原测定试剂盒。CEA阳性定义为CEA＞5ng/m l，CEA在放化疗前后的变化用放化疗后与放化疗前的CEA比值来表示，即post-CR TCEA除以pre-CRTCEA。

1.4 肿瘤降期的评判标准本研究以肿瘤降期作为评估肿瘤对放化疗反应的指标。肿瘤降期的定义是治疗前临床分期为Ⅱ～Ⅲ期的患者，经过新辅助放化疗，术后病理分期转变为0～Ⅰ期，即ypT0～2N0M0。

1.5 统计方法数据采用SPSS 20.0软件分析，计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料比较采用两独立样本Mann-Whitney秩和检验，应用Spearman法进行相关分析，应用ROC曲线计算得到预测新辅助放化疗后肿瘤降期的CEA临界值（曲线下面积AUC＜0.5无诊断意义，0.5～0.7诊断准确性较低，0.7～0.9有一定准确性，＞0.9有较高准确性）；分类变量比较采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新辅助放化疗前后CEA与肿瘤降期的相关分析71例患者总体治疗前CEA平均为（15.24±25.25）ng/m l，其中CEA阳性者42例。术后病理结果显示，pT0～2N0共29例，肿瘤降期率40.8%，其中pT0N0共9例，病理完全缓解(pCR)率12.7%。统计学分析均提示治疗前CEA与肿瘤降期无显著相关性，而放化疗后CEA与肿瘤降期之间呈负相关（均＜0.05），见表1。

2.2 治疗前CEA阴性者的CEA变化与肿瘤降期的相关分析治疗前CEA阴性者，治疗前的CEA平均为（2.68±1.18）ng/m l，放化疗后CEA平均为（2.26±1.41）ng/m l，CEA比值平均为（0.86±0.34），放化疗后肿瘤降期率51.7%（15/29）。相关分析提示无论是放化疗后CEA值，还是CEA比值与肿瘤降期均无显著相关性（均P＞0.05），见表1。

2.3 治疗前CEA阳性者的CEA变化与肿瘤降期的相关分析治疗前CEA阳性者，治疗前的CEA平均为（23.91±29.98）ng/m l，放化疗后CEA平均为（4.99±4.06）ng/m l，CEA比值平均为（0.39±0.34），放化疗后肿瘤降期率33.3%（14/42）。相关分析显示放化疗后CEA水平与肿瘤降期之间呈显著负相关，而CEA比值与肿瘤降期无显著相关性，见表1。

表1 放化疗前后CEA及CEA比值与肿瘤降期的相关分析

为预测治疗前CEA阳性者的肿瘤降期情况，采用ROC曲线分析，结果显示AUC为0.691，预测准确性接近中等，CEA临界值为2.05ng/m l。对于治疗前CEA阳性的患者，放化疗后CEA＜2.05ng/m l的肿瘤降期发生率（70.0%，7/10）明显高于放化疗后CEA≥2.05ng/m l的肿瘤降期发生率（21.9%，7/32）（P=0.006）。当临界值取2.05ng/m l时，放化疗后CEA预测肿瘤降期的敏感性为0.893，特异性为0.500。

3 讨论

新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术（TME）是目前局部进展期直肠癌的标准治疗方案。研究表明新辅助放化疗后出现肿瘤降期甚至pCR的患者往往预后较好[4-5]。针对上述患者，最大程度保留器官功能是当前的研究热点。对于新辅助放化疗后临床完全缓解（cCR）且保肛意愿强烈的低位直肠癌患者，可以尝试采用Watch-and-wait治疗策略[6]；而对于新辅助放化疗后肿瘤降期的低位直肠癌患者，有学者提出可以用内镜局部全层切除替代腹会阴联合切除，以达到保肛的目的[7]。此外，对于新辅助放化疗降期效果不明显的患者，进行强化的新辅助治疗或许能带来生存获益。最近有研究表明，通过延长新辅助放疗与手术间隔时间同时增加术前化疗次数可以提高pCR率，患者耐受良好且并不明显增加手术难度和术后并发症发生率[8]。上述个体化治疗策略实施的难点在于手术前对新辅助放化疗的疗效进行准确预测。除肛门指诊、MRI影像及肠镜多点活检外，血清CEA检测因其简便、廉价等优势，是颇具临床应用价值的疗效预测手段。

既往有研究表明，治疗前CEA水平与新辅助放化疗后pCR率或降期率呈相关性[1-3]，但也有研究并未证实上述相关性[9]，本研究结果也并未提示治疗前CEA阴性和阳性患者的肿瘤降期率存在相关性。但绝大多数的研究，包括本研究在内，都表明新辅助放化疗后的CEA水平与肿瘤pCR率或降期率相关[7，9-10]。对于治疗前CEA阴性的患者，其新辅助治疗前后CEA的变化与放化疗疗效的相关性较少为人关注。本研究结果表明，对于初始CEA阴性者，无论是放化疗后CEA值，还是治疗前后CEA比值，和肿瘤降期均无相关性。但鉴于本研究样本量有限，对于此类患者的考察还有待更大样本的研究来验证。对于初始CEA阳性的患者，本研究结果显示新辅助放化疗后CEA值与肿瘤降期相关，并通过ROC曲线得出预测降期的CEA临界点为2.05 ng/m l，该临界值与之前类似研究得到的结果基本一致。Young等[7]分析了109例直肠癌患者治疗前后CEA水平和术后病理特征的相关性后得出放化疗后CEA≤2.7 ng/m l是肿瘤良好退缩、ypT0～2和ypN的独立预测因素。Yang等[10]在分析了138例患者的临床病理资料后得出放化疗后CEA＜2.61 ng/m l可预测术后pCR。虽然Yang的研究还表明，对于放化疗前CEA阳性者，CEA比值也能预测放化疗疗效，这一结论与本文结果不一致。但值得注意的是，通过比较ROC曲线下面积，Yang也发现放化疗后CEA值的预测能力要优于CEA比值。

综上所述，新辅助放化疗后CEA在预测肿瘤降期时优于放化疗前CEA；治疗前CEA阴性患者的CEA值及CEA变化情况在预测肿瘤降期时的作用尚不明确；对于治疗前CEA阳性患者，放化疗后CEA值在预测肿瘤降期时优于放化疗前后CEA比值。本研究的缺陷在于样本量较少，且为回顾性研究，同时一些可能影响CEA的因素，例如慢性炎症性疾病及吸烟等[11]，尚未纳入研究分析中。因此以上结论还有待更进一步的研究加以证实。

[1]YeoSG,Kim DY,ChangHJ,etal.Reappraisal of pretreatment carcinoembryonic antigen in patients with rectalcancer receiving preoperative chemoradiotherapy[J].Tumori,2013,99(1):93-99.

[2]UlrikW,David R,Ann L,etal.CEA-apredictor forpathologic complete responseafter neoadjuvant therapy for rectal cancer[J]. Diseasesof the Colon&Rectum,2013,56 (7):859-868.

[3]Lee JH,Kim DY,Kim SH,etal.Carcinoembryonicantigenhasprognosticvalue fortumordownstagingand recurrence in rectalcancerafterpreoperativechemoradiotherapyand curativesurgery:Amulti-institutionaland casematched control study of KROG 14-12[J]. Radiotherapy&Oncology,2015,116(2):202-208.

[4]RödelC,Martus P,Papadoupolos T,etal. PrognosticSignificanceofTumorRegression A fter Preoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2006,23(34):8688-8696.

[5]MaasM,Nelemans PJ,Valentino V,etal. Long-term outcome in patients with apathologicalcomplete responseafter chemoradiation for rectalcancer:apooled analysisof individualpatientdata[J].LancetOncol,2010,11(9):835-844.

[6]Renehan AG,Malcomson L,Emsley R,et al.Watch-and-waitapproach versussurgi-cal resection after chemoradiotherapy for patients with rectal cancer(the OnCoRe project):a propensity-scorematched cohort analysis[J].LancetOncology,2015,17(2):174-183.

[7]Young JN,Sung-Bum K,Duck-Woo K,et al.TheRoleofCarcinoembryonic Antigen after Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Patients with Rectal Cancer[J].Diseases of theColon&Rectum,2010,78(3):245-252.

[8]Garcia-Aguilar J,Chow OS,Sm ith DD, et al.Effect of adding m FOLFOX6 after neoadjuvantchemoradiation in locally advanced rectalcancer:amulticentre,phase 2 trial[J].LancetOncology,2015,16(8):957-966.

[9]K leiman A,A l-Kham is A,Farsi A,etal. Normalization of CEA Levels Post-Neo adjuvant Therapy isa Strong Predictor of Pathologic Complete Response in Rectal Cancer[J].Journalof Gastrointestinal Sur geryOfficial Journalof theSociety forSurgeryoftheAlimentaryTract,2015,19(6):1106-1112.

[10]Yang KL,Yang SH,LiangWY,etal.Car cinoembryonic antigen(CEA)level,CEA ratio,and treatmentoutcomeof rectalcancer patients receiving pre-operative chemo radiation and surgery[J].Radiation Oncology,2013,8(3):1-9.

[11]M i-Joo C,Su-M iC,Ji-Yoon K,etal.Prognostic Significanceof Serum Carcinoembry onic Antigen Normalization on Survival in Rectal Cancer Treated with Preoperative Chemoradiation[J].Cancer Research& Treatment,2013,45(3):186-192.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.10.024

R657.1；R735.3+7

A

1671-0800(2016)10-1308-03

2016-02-07

（本文编辑：钟美春）

浙江省医药卫生科技计划基金（2012KYA022）

310022杭州，浙江省肿瘤医院

沈金闻，Email：shenjw2005 @126.com