亚临床甲状腺功能减退及其抗体阳性对妊娠结局的影响

柳 露，洪忠新

(首都医科大学附属北京友谊医院，北京 100050)



亚临床甲状腺功能减退及其抗体阳性对妊娠结局的影响

柳 露，洪忠新

(首都医科大学附属北京友谊医院，北京 100050)

目的 明确亚临床甲状腺功能减退(SCH)及其过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性对妊娠结局的影响。方法 收集2014年1月至2015年8月在首都医科大学附属北京友谊医院妇产科产检的2 750例孕早期单活胎产妇病历资料，分为SCH+TPOAb阳性组，SCH+TPOAb阴性组，单纯TPOAb阳性组和对照组，比较分析4组孕妇妊娠结局和新生儿状况。结果 与对照组相比，SCH+TPOAb阳性组妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血压及临床甲状腺功能减退症、早产、自发性流产及足月低体重儿发生率均明显增加(χ2值分别为12.07、4.17、433.89、9.95、8.28、5.78，均P<0.05或P<0.01)；SCH+TPOAb阴性组临床甲状腺功能减退症，自发性流产发生率均明显增加(χ2值分别为152.35、5.80，均P<0.05或P<0.01)；单纯TPOAb阳性组妊娠期高血压、SCH、临床甲状腺功能减退症、早产发生率均明显增加(χ2值分别为7.23、38.55、39.73、8.96，均P<0.01)；SCH+TPOAb阳性组临床甲状腺功能减退症及早产发生率明显高于SCH+TPOAb阴性组(χ2值分别为10.23、5.16、均P<0.05或P<0.01)。四组非瘢痕子宫剖宫产、未足月胎膜早破(PPROM)、产后出血、子痫前期、胎儿窘迫、巨大儿、1分钟Apgar评分<7分的发生率均无统计学差异(χ2值分别为4.33、1.33、3.79，均P>0.05)。结论 甲状腺功能正常孕妇孕早期促甲状腺激素(TSH)水平升高和(或)TPOAb阳性可明显增加产妇妊娠并发症及新生儿不良结局的发生率，应定期筛查，及早干预。

孕早期；亚临床甲状腺功能减退症；甲状腺自身抗体；妊娠结局

近年研究表明，我国妊娠合并甲状腺功能减退症(甲减)及亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)的患病率逐年升高，如不及时有效的控制，可导致流产、妊娠期高血压、胎盘早剥等妊娠不良事件的发生，还会损害后代的神经智力发育[1-2]。妊娠期甲状腺自身抗体阳性可增加孕妇甲状腺功能减退的风险，并可导致流产、早产、胎膜早破等不良妊娠结局[3]。但是既往的研究大多未详细分析妊娠期SCH孕妇自身甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)阳性对妊娠结局的影响，而且对于是否有必要及早干预等问题还存在很大的争议。本研究旨在探讨妊娠期SCH及甲状腺自身抗体阳性对妊娠不良结局的影响，结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年1月至2015年8月在首都医科大学附属北京友谊医院产科进行常规产检并同意参加调查的妊娠早期妇女为研究对象。纳入标准：本院正规建档，妊娠早期(妊娠1～12周，T1期)单活胎孕妇，年龄20～35岁，游离甲状腺素(free thyroxine 4，FT4)在正常范围，既往无甲状腺疾病及其他自身免疫疾病史，外科检查无可触及甲状腺肿，无其他内外科合并症，并签署知情同意书者，选取其中信息完整的2 750例孕妇纳入本研究。

1.2方法

1.2.1一般资料收集

所有入组孕妇首次产检时分别询问其妊娠年龄，孕周，孕产次，是否接受辅助生育技术，血压，身高，妊娠前体重，入组时体重，有无糖尿病或高血压家族史，药物史，抽烟史，既往产史以及文化程度等，并详细记录。留取非抗凝静脉血并分离血清，测定促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、FT4、TPOAb，按照检出结果分为四组：SCH+TPOAb阳性组，SCH+TPOAb阴性组，单纯TPOAb阳性组，对照组(TSH、FT4均在正常范围且TPOAb阴性)，对发现异常者，转内分泌科就诊，依据患者体质量、TSH水平、肝肾功能、心功能等具体情况给予左甲状腺素治疗，每2～4周复查甲状腺功能并调整用药，以TSH<3.0mIU/L为达标，治疗达标后4～6周复查甲状腺功能。对所有筛查孕妇产检随访，并分别于妊娠中期(妊娠13～27周，T2期)，妊娠晚期(28周至分娩，T3期)再次监测TSH、FT4水平，如复查发现异常均采取同上的处理方式，并追踪妊娠结局。

1.2.2诊断标准

参考2011年7月美国甲状腺学会《美国甲状腺学会妊娠和产后期间甲状腺疾病指南》的诊断标准[4]。妊娠期SCH：TSH高于正常上限(TSH参考值T1期0.1～2.5mIU/L、T2期0.2～3.0mIU/L、T3期0.3～3.0mIU/L)，FT4在参考值范围之内(0.71～1.20pmol/L)；TPOAb阳性(TPOAb高于参考值上限，>60IU/mL)。

1.2.3观察指标

妊娠期增重(gestational weight gain，GWG)，即产前体重-妊娠前体重；平均周增重(妊娠期增重/孕周)等。妊娠结局包括：非瘢痕子宫剖宫产，早产(孕龄<37周)，自发性流产，未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes，PPROM)，是指孕龄<37周的胎膜早破，产后出血(胎儿娩出后24h内阴道流血量超过500mL)，妊娠期糖尿病符合国际糖尿病与妊娠研究组(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG)诊断标准[5]，妊娠期高血压或子痫前期，SCH，临床甲状腺功能减退症，胎儿窘迫，足月低体重儿(孕龄≥37周且新生儿体重<2 500g)，巨大儿(新生儿出生体重>4 000g)，Apgar评分1min<7分。

1.3统计学方法

2结果

2.1四组孕妇基本情况

在2 750例甲状腺功能正常的孕妇中，SCH的患病率8.44%(232/2 750)，TPOAb阳性患病率13.05%(359/2 750)。其中SCH+TPOAb阳性组104例，占3.78%；SCH+TPOAb阴性组128例，占4.65%；单纯TPOAb阳性组231例，占8.40%；对照组2 287例，占83.16%。四组孕妇年龄、身高、文化程度、孕周、孕产次、不良孕史、糖尿病家族史、高血压家族史、接受辅助生育技术史、首诊时血压、妊娠前体质量指数(body mass index，BMI)、GWG、平均周增重、新生儿出生体重的差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 四组孕妇基本情况比较

(转下表)

(续上表)

项目对照组(n=2287)SCH+TPOAb阳性组(n=104)SCH+TPOAb阴性组(n=128)单纯TPOAb阳性组(n=231)F/χ2P经产妇548(23.96)32(30.77)35(27.34)68(29.44)5.950.11不良孕史41(1.79)4(3.85)3(2.34)4(1.73)2.440.49接受辅助生育136(5.95)7(6.73)8(6.25)13(5.63)0.180.98孕周39.51±1.5039.23±1.7239.32±1.5139.34±1.631.720.16妊娠期增重(kg)16.11±4.7216.21±4.6115.72±5.4016.03±3.930.490.69平均周增重(kg/w)0.36±0.120.37±0.140.34±0.130.34±0.142.330.07新生儿出生体重(kg)3454.81±508.923358.93±450.443380.61±452.023398.90±466.732.130.10入组后加用左甲状腺素21(0.92)76(73.08)44(34.38)35(15.15)588.310.00

2.2四组孕妇妊娠并发症比较

相较于对照组，SCH+TPOAb阳性组妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、妊娠期高血压及临床甲状腺功能减退症的发生率均明显增加(P<0.05或P<0.01)；SCH+TPOAb阴性组临床甲状腺功能减退症的发生率明显增加(P<0.01)；单纯TPOAb阳性组妊娠期高血压、SCH、临床甲状腺功能减退症的发生率均明显增加(P<0.05或P<0.01)。SCH+TPOAb阳性组临床甲状腺功能减退症的发生率明显高于SCH+TPOAb阴性组(χ2=10.23，P<0.05)及单纯TPOAb阳性组(χ2=29.14，P<0.05)。SCH+TPOAb阴性组临床甲状腺功能减退症的发生率明显高于单纯TPOAb阳性组(χ2=9.16，P<0.01)。四组孕妇非瘢痕子宫剖宫产、PPROM、产后出血及子痫前期的发生率均无统计学差异(均P>0.05)，见表2。

表2 四组孕妇妊娠并发症比较[n(%)]

2.3四组新生儿情况比较

相较于对照组，SCH+TPOAb阳性组早产、自发性流产及足月低体重儿的发生率均明显增加(P<0.05或P<0.01)；SCH+TPOAb阴性组自发性流产的发生率明显增加(P<0.05或P<0.01)；单纯TPOAb阳性组早产发生率明显增加(P<0.01)。SCH+TPOAb阳性组早产发生率明显高于SCH+TPOAb阴性组(P<0.05)。四组新生儿胎儿窘迫、巨大儿、1分钟Apgar评分<7分的发生率均无统计学差异(均P>0.05)，见表3。

表3 四组新生儿情况比较[n(%)]

3讨论

3.1妊娠期甲状腺功能减退和过氧化物酶抗体阳性的患病率

目前关于妊娠期TSH正常值的参考范围仍存在较大争议，导致不同研究中SCH患病率有所不同。本研究以国际标准TSH<2.50mIU/L作为诊断标准，得出2 750例甲状腺功能正常的妊娠早期孕妇SCH患病率分别是8.44%；本院2010年至2011年的一项研究以第2.5和第97.5百分位作为TSH正常值的下限和上限(0.15～5.91mIU/L)，得出611例妊娠早期孕妇SCH患病率为3.60%，相同样本如果以TSH<2.50mIU/L为标准，SCH患病率为13.58%[6]。可见，妊娠期TSH参考范围和对照人群不同，SCH患病率存在明显差异，妊娠期TSH水平受到诸多因素影响，不能单纯依靠非妊娠期的诊断标准，而正确评估TSH的参考范围，可减少对妊娠期甲状腺疾病的漏诊及误诊，这有赖于更大样本循证医学证据的支持。以TPOAb>60mU/L作为诊断标准，本研究单纯TPOAb阳性的患病率为14.36%，略高于2010年至2013年宁波地区的12.31%(166/1 349)[7]。

3.2甲状腺功能减退及过氧化物酶抗体阳性对孕妇及新生儿妊娠结局的影响

本研究对于随访过程中诊断为甲状腺功能减退症的孕妇，都给予了甲状腺素补充治疗，故结果可能弱化甲状腺功能减退与妊娠结局的关系，但治疗后，本研究仍显示SCH及TPOAb阳性可明显增加妊娠不良结局的发生率(P<0.05或P<0.01)：其一，SCH+TPOAb阳性组妊娠中后期临床甲状腺功能减退症的发生率(35.58%)明显高于其他三组，且SCH+TPOAb阳性组治疗率仅73.08%，其GDM、妊娠期高血压、早产、自发性流产及足月低体重儿发生率仍明显高于对照组，与杨俊娟等[8]研究结果一致，原因为：孕早期SCH合并TPOAb阳性孕妇妊娠期的心输出量下降，外周循环阻力发生改变，继发交感神经兴奋性可增加妊娠期高血压的风险，且内环境紊乱，胰岛素抵抗增加可加大GDM的患病风险，同时甲状腺激素相对缺乏阻碍胎儿生长发育导致足月低体重儿发生率增加。孕早期甲状腺激素供给不足以及胎盘免疫调节异常导致胎盘功能下降可明显升高自发性流产率，侯伟等[9]研究结果亦提示甲状腺功能减退是自然流产的危险因素。同时，高水平TSH与TPOAb的协同作用可明显增加早产发生率，大量研究也已证实左甲状腺素治疗后早产率明显减少[10]。其二，本研究中，SCH+TPOAb阴性组早产发生率明显低于SCH+TPOAb阳性组(6.25% vs.15.38%，P<0.05)，贺译平等[11]研究结果提示与TPOAb阳性的SCH孕妇相比，TPOAb阴性的早产发生率呈下降趋势(6.30% vs.4.40%)，但差异无统计学意义，考虑与研究样本量不足有关。本研究SCH+TPOAb阴性组自发性流产的发生率明显高于对照组，李春仙等[7]也研究发现妊娠早期SCH是自发性流产的危险因素，考虑潜在的甲状腺激素不足影响胎盘形成及胎盘血液供应所致。其三，本研究单纯TPOAb阳性组发生SCH、临床甲状腺功能减退症的几率明显高于对照组(13.25% vs.3.89%，6.93% vs.1.22%，均P<0.01)，与魏璐等[12]研究结果一致，考虑原因为甲状腺自身抗体对甲状腺持续损害，导致妊娠中晚期TSH水平逐渐增高，甚至出现甲状腺功能减退症。相较于对照组，单纯TPOAb阳性组妊娠期高血压发生率明显升高(23.38%)，可能原因为甲状腺抗体阳性可影响下丘脑-垂体-靶腺轴激素的分泌，导致孕妇内分泌及自主神经功能紊乱，从而增加妊娠期高血压的发生。本研究提示甲状腺自身抗体阳性率组早产发生率明显高于对照组(12.99% vs.7.13%，P<0.01)，考虑自身抗体影响胎盘激素的分泌，损害胎盘功能所致。

综上所述，甲状腺功能正常孕妇孕早期促甲状腺激素(TSH)水平升高和(或)TPOAb阳性可明显增加产妇临床甲状腺功能减退症、GDM、妊娠期高血压及早产、自发性流产、足月低体重儿等不良妊娠结局的发生率。定期筛查，及早干预有助于改善母婴妊娠结局。

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[专业责任编辑：吕淑兰]

Influence of subclinical hypothyroidism and positive thyroid peroxidase antibody on pregnancy outcomes

LIU Lu, HONG Zhong-xin

(Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

Objective To explore the influence of subclinical hypothyroidism (SCH) and positive thyroid peroxidase antibody (TPOAb) on pregnancy outcomes. Methods A total of 2 750 women with early singleton live pregnancy were selected from January 2014 to August 2015 in Beijing Friendship Hospital, and they were divided into four groups: SCH +TPOAb (+) group, SCH+ TPOAb (-) group, simple TPOAb(+) group, and control group. The pregnancy outcomes of four groups were observed. Results Compared to the control group, the SCH+TPOAb (+) group had significantly higher incidences of gestational diabetes mellitus (GDM), gestational hypertension, hypothyroidism, preterm delivery, spontaneous abortion and term low birth weight (χ2value was 12.07，4.17，433.89，9.95，8.28 and 5.78，respectively,P<0.05 orP<0.01). The SCH+TPOAb (-) group had significantly higher incidences of hypothyroidism and spontaneous abortion (χ2value was 152.35 and 5.80, respectively,P<0.05 orP<0.01). The simple TPOAb(+) group had significantly higher incidences of gestational hypertension, SCH, hypothyroidism, and preterm delivery (χ2value was 7.23，38.55，39.73 and 8.96，respectively, allP<0.01) . The incidence of hypothyroidism and preterm delivery were higher in SCH+TPOAb (+) group than in SCH+ TPOAb (-) group (χ2value was 10.23 and 5.16, respectively,P<0.05 orP<0.01). While the incidences of cesarean section, preterm premature rupture of membranes (PPROM), postpartum hemorrhage, preeclampsia, fetal distress, fetal macrosomia and 1 min Apgar score <7 points were not statistically different among four groups (allP>0.05). Conclusion High thyroid-stimulating hormone (TSH) level and (or) TPOAb (+) in pregnant women with normal thyroid could significantly increase the incidences of adverse pregnancy and birth outcomes. Regular screening and timely intervention are suggested.

early pregnancy；subclinical hypothyroidism(SCH)；thyroid peroxidase antibody (TPOAb)；pregnancy outcomes

2016-03-30

柳 露(1987-)，女，医师，硕士，主要从事孕产妇营养及慢病营养的研究。

洪忠新，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.09.009

R714.2

A

1673-5293(2016)09-1056-04