替比夫定阻断慢性乙肝母婴传播的临床应用

刘旭波　李宇欧　王　磊

1.150000　哈尔滨市传染病院　2.150076　哈尔滨市医学会



替比夫定阻断慢性乙肝母婴传播的临床应用

刘旭波1李宇欧1王磊2

1.150000哈尔滨市传染病院2.150076哈尔滨市医学会

目的观察替比夫定阻断HBV DNA高载量孕妇宫内传播的效果及安全性。 方法收集慢性HBV携带者且孕周24～30周孕妇资料共40 例，中晚期妊娠合并乙肝孕妇患者随机分为实验组和对照组，每组20 例，年龄20～40岁。实验组孕妇患者在孕 28 孕周开始，每天服用替比夫定片600 mg，产后继续治疗1个月停用，对照组孕妇患者不服用抗病毒药物，对比孕妇患者首诊时与分娩前 HBV-DNA 转阴率及 ALT 复常率；新生儿产后均接受主、被动联合免疫，出生后12 h内注射乙型肝炎免疫球蛋白200 IU及0、1、6 个月注射重组乙肝疫苗20 u g。给予乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗注射治疗，对新生儿 HBsAg 进行检测并采用 Apgar 评分了解新生儿的发育情况。结果替比夫定治疗组20例孕妇HBV DNA在产前下降均>2log．。有效率为100%，至分娩前替比夫定治疗组有 12例HBV DNA转阴，转阴率为20%(4/20)，而对照组无转阴，两组比较，差异有统计学意义 (p<0．05)，替比夫定治疗组婴儿HBsAg、HBV DNA阳性率为0%，替比夫定治疗组与对照组HBV母婴传播的阻断率分别为100%和95%，两组比较，差异均有统计学意义，两组新生儿及随访婴儿至12个月，替比夫定治疗组停药后随访至产后12个月，HBV DNA：均阴性，转氨酶正常。两组均未发现有不良反应或先天畸形。结论HBV DNA高滴度孕妇妊娠中晚期应用替比夫定抗病毒治疗能明显降低孕妇外周血HBV DNA载量，阻断HBV宫内传播，所生新生儿乙型肝炎感染率为0%，且近期疗效、耐受性和安全性良好。

替比夫定；阻断；慢性乙肝；母婴传播，

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的临床常见的传染性疾病，在我国具有较高的发病率。HBV 的感染方式包括接触传染与母婴传染等，据文献报道，我国现有的乙肝患者中有 50% 以上为母婴传染所致。在没有使用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)进行母婴阻断的情况下，产时感染占绝大多数，感染率约为80%～85%，产后感染率约为 10%～15%，宫内感染率约为5%～lO%。新生儿出生后立即注射(HBIG)并联合0、l、6个月的方案接种乙型肝炎疫苗后，仍有5%左右的乙型肝炎孕妇所生新生儿免疫预防失败。这些新生儿阻断失败的原因主要是宫内感染。宫内感染主要因为细胞中HBV通过胎盘屏障感染给胎儿，最重要的影响因素是母血中HBV DNA高载量，本研究应用替比夫定阻断慢性 HBV感染高载量孕妇宫内传播，就其疗效和安全性进行总结，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年4月至2015年6月在哈尔滨市传染病院九病区就诊的孕妇资料，根据患者意愿将其分为替比夫定治疗组和对照组，入选标准为(1)慢性HBV感染的孕妇20～40岁，慢性乙型肝炎诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南》规定的标准； (2)孕24～30周；(3) HBsAg 和 HBeAg 阳性，HBV DNA≥1×106 IU/ ml，丙氨酸氨基转移酶(ALT)在正常上限2倍以上。服用替比夫定者告知相关风险，签署知情同意书。并排除其他肝炎和病毒感染者，无心脏病、糖尿病、肾病等基础疾病史、无先兆流产、先兆早产、妊娠高血压综合征等并发症，未使用其他全身性抗病毒、细胞毒性及类固醇类激素或免疫调节等药物。

1.2 治疗方法 (1)替比夫定治疗组：孕 28～36周的孕妇在知情同意的情况下口服替比夫定600 mg，1次/d，(北京诺华制药有限公司， 20070028)，分娩后1个月后停药，新生儿出生时注射HBIG 200 IU和基因重组乙型肝炎疫苗20 ug，第1、第6个月再次注射基因重组乙型肝炎疫苗20ug。(2)对照组：新生儿出生时注射 HBIG 200IU和基因重组乙型肝炎疫苗20 ug，第1、第6个月再次注射基因重组乙型肝炎疫苗20 ug。

1.3 主要疗效观察指标 新生儿脐带血、6个月、12个月龄的婴儿外周静脉血、HBV DNA及HBsAg阴性的百分率。宫内感染诊断标准：出生时脐带血 HBsAg和HBV DNA阳性并且随访6个月再次检测外周血HBsAg和HBV DNA阳性。

1.4 其他疗效指标 (1)替比夫定治疗组孕妇分娩前后HBV DNA载量下降>2log.的比例及阴转率，肝脏生物化学指标的异常率；(2)替比夫定治疗组孕妇的肝功能及停药后的反跳情况及不良反应。

2 结果

2.1 替比夫定治疗组与对照组孕妇血清学指标 其中替比夫定治疗组20例，对照组20例两组血清学指标差异无统计学意义p>0.05。见表1

表1 两组患者血清学指标

2.2 替比夫定治疗组孕妇治疗前后比较 全程观察病例的肝脏生物化学指标均无明显异常，替比夫定治疗组产前HBV DNA下降均>2log.，有效率100%。其中阴转率为20%(4/20)，与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)。

2.3 婴儿HBV感染情况 实验组新生儿在出生时、出生后 6、12 个月的 HBV-DNA 阳性率均为0；对照组分别为 25%、20%、 15%，差异有统计学意义(P<0.05)。实验组新生儿在出生时、出生后 6、12 个月的 HBsAg 阳性率均为0%；对照组分别为 30%、25%、 20%，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 其他情况 替比夫定治疗组孕妇治疗期间随访均无异常，两组婴儿出生时体质量和Apgar评分差异无统计学意义(p>0.05)，均未发现发育不良或先天畸形。见表2

表2 两组新生儿出生状态情况

3 讨论

我国HBV传播的主要途径是母婴传播，母婴传播有3条途径：宫内感染，产时感染，产后感染。产时感染是指母亲在分娩的时候，新生儿接触了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物，或在分娩过程中因子宫收缩促使了少量母血渗漏人胎儿血循环引起的婴儿感染；产后感染主要是通过婴儿与HBV 携带母亲密切接触传播。在没有使用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白进行母婴阻断的情况下，产时感染占绝大多数，约为80%～85%，产后感染约 10%～15%，宫内感染约5%～10%。本临床应用中尽量避免产时感染和产后感染，对照组新生儿出生时注射HBIG 200 IU和基因重组乙型肝炎疫苗20 ug， 1、6个月再次注射基因重组乙型肝炎疫苗20 ug，对照组孕妇产前尽管病毒载量高，但是最后阻断率仍然高达95%，可见综合以上方法能有效阻断大多数 HBV母婴传播。然而对照组仍然有1例(5%)乙 型肝炎孕妇所生新生儿免疫预防失败，这些新生儿阻断失败的原因应该主要考虑为宫内感染，宫内感染的具体机制目前尚不清楚，可能与胎盘因素、病 毒变异、外周血单个核细胞感染等多种因素相关，但是更多的因素指向HBV DNA高载量，本研究替比夫定治疗组孕妇分娩前HBV DNA阴转率20%，最终母婴阻断率达到 100%，说明抗病毒治疗，降低HBV DNA高病毒载量可以进一步降低婴儿感染HBV的风险。 替比夫定已被美国食品和药物管理局列为妊娠B 类药物，也是目前中国批准上市治疗慢性乙型肝炎的妊娠B级药物。与拉米夫定相比，替比夫定具有更强的病毒抑制作用、更低的原始治疗不应答率，本研究治疗至分娩前HBV DNA下降均>2log.有效率100%，其中阴转率20%较高，随访至6、12 个月龄，替比夫定治疗组婴儿无一例发生HBV宫内感染，与对照组婴儿HBV感染的阻断有明显的提高。同时替比夫定治疗组与对照组婴儿在出生时的 Apgar评分和体重质量方面无显著差异，随访12个月龄未发现先天畸形，可以说明替比夫定的近期安全性。同时由于病例数有限，还需用药时进一步谨慎观察记录。

10.3969/j.issn.2095-9559.2016.06.037

2095—9559(2016)06—2649—02

2016-02-24