卵巢癌患者血浆D-二聚体水平与静脉血栓栓塞的关系研究

吴雪峰,李晓鸥,张晓伟

(吉林省肿瘤医院,吉林 长春130012)



卵巢癌患者血浆D-二聚体水平与静脉血栓栓塞的关系研究

吴雪峰,李晓鸥,张晓伟

(吉林省肿瘤医院,吉林 长春130012)

静脉血栓栓塞症(VTE)是一种严重威胁人类生命健康的疾病，包括深静脉血栓形成(DVT)和肺动脉血栓栓塞症(PTE)。据报道：90% 以上的PTE血栓来源于DVT，但50%-80% 的DVT并无临床症状，然而一旦栓子脱落形成PTE将会导致生命危险，可引起猝死[1]。VTE是常见的妇科癌症手术并发症[2]。本文探讨了D-二聚体在卵巢癌患者静脉血栓栓塞中的应用价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料

随机选取我院2014年4月-2015年12月经病理学确诊的卵巢癌患者630例，平均年龄55.2±19.8岁。VTE 患者104 例，非VTE 患者526例。另外，随机选取卵巢良性肿瘤患者106例为对照，其中卵巢囊肿71例，卵巢良性囊腺瘤35例，平均年龄54.5±15.6岁。回顾性分析入组患者的病历信息，搜集并记录其血型、白细胞、C反应蛋白、FIGO分期及D-二聚体。患者及家属知情同意并经医院伦理学委员会批准将两组对象纳入本研究。

1.2 仪器与试剂

凝血检测仪器为沃芬公司ACL TOP700全自动血凝分析仪，试剂及质控品均为沃芬公司配套产品，血常规检测仪器为贝克曼库尔特LH 780血细胞分析仪，生化检测仪器为美国贝克曼库尔特DXC800全自动生化分析系统。

1.3 研究方法

患者治疗前分别用0.38%枸橼酸钠真空抗凝管采集静脉血1.8 ml，3 000 r/min离心10分钟。3.6% EDTA·K2抗凝剂的真空采血管采集静脉血2 ml。分离胶-促凝剂真空采血管采集静脉血5 ml。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS17.0数据包进行分析，数据以均值±标准差表示，计量资料组间比较采用t检验、Mann-Whitney U检验或秩和检验分析，计数资料组间比较采用χ2检验分析，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 卵巢良恶性肿瘤患者间、不同FIGO分期患者间D-二聚体水平的比较

按照卵巢肿瘤良恶性分组及FIGO分期分组比较两组患者D-二聚体水平差异，结果卵巢恶性肿瘤组D-二聚体水平明显高于卵巢良性肿瘤组，差异具有统计学意义(P<0.001)，Ⅲ/Ⅳ组D-二聚体水平明显高于Ⅰ/Ⅱ组，差异具有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 卵巢良恶性肿瘤患者间、不同FIGO分期患者间D-二聚体水平的比较

2.2 卵巢癌患者术前D-二聚体水平及静脉血栓栓塞危险因素分析

按照D-二聚体不同浓度将其分为两组，比较不同指标临床特点差异。结果表明，血型、白细胞、C反应蛋白和FIGO分期组间比较具有统计学差异(均P<0.001)。按照VTE (-)和VTE (+)分组，比较不同指标临床特点差异。结果表明，C反应蛋白、FIGO分期、D-二聚体的组间比较具有统计学差异(均P<0.001)。而患者的血型、白细胞组间比较无统计学差异(均P>0.05)(见表2)。

2.3 不同D-二聚体水平截点诊断静脉血栓形成的灵敏度、特异性、阳性预测值及阴性预测值

如表3中所示。提高D-二聚体截点水平值导致较高的特异性和阳性预测值，以及较低的灵敏度和阴性预测值。如果患者D-二聚体水平<1.5 μg/mL则预测为无静脉血栓形成。如果以1.5 μg/mL作为D-二聚体水平的临界值用于诊断静脉血栓形成，其相应的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值为100%、58.5%、32.9%和100%(见表3)。

表2 卵巢癌患者术前D-二聚体水平及静脉血栓栓塞危险因素分析

表3 不同D-二聚体水平截点诊断静脉血栓形成的灵敏度、特异性及预测值

3 讨论

D-二聚体是人体内交联纤维蛋白在纤溶酶作用下降解的产物，分子量约为62 KU，在体内半衰期约3小时，主要通过肾脏排泄及网状内皮细胞破坏。是反应体内血栓形成及溶栓监测的重要指标。D-二聚体的生成或增高反映机体凝血和纤溶系统的活性，表明随着肿瘤病情进展，D-二聚体增高，体内高凝状态加重，有凝血活性亢进和继发纤溶状态，易发生血栓和DIC[3]，其发生机制主要在于肿瘤细胞表达了较多的组织因子，通过激活外源性凝血途径促进患者血液凝固；另一方面，肿瘤患者血液抗凝系统以及纤溶系统也发生了变化，表现为抗凝血酶，蛋白C，蛋白S活性下降，纤溶酶原激活物等在肿瘤组织广泛表达。

高D-二聚体水平的患者可能处于高凝状态，据此前报道D-二聚体浓度增加与静脉血栓栓塞的发生风险相关联[4]。按照D-二聚体不同浓度分为两组，比较组间不同指标临床特点差异。患者的血型、白细胞、CRP和FIGO分期组间具有统计学差异。按照VTE (-)和VTE (+)分组，CRP、FIGO分期、D-二聚体的组间具有统计学差异。此外，与非O型血群体相比，O血型人群血浆VWF和FVIII大幅减少。其临床血栓形成水平有所降低。国外也有研究报道非O血型是妇科癌症患者术后静脉血栓栓塞的一个独立危险因素[5]。这些结果结合我们当前的研究，表明必须考虑非O血型的老年卵巢癌患者可能处于高凝状态。

对卵巢良恶性肿瘤间D-二聚体水平进行了比较，与良性肿瘤相比，恶性肿瘤的血浆D-二聚体升高明显，有显著差异。按照FIGO分期分组，Ⅲ/Ⅳ组D-二聚体水平明显高于I/II组。提示同一部位之间恶性肿瘤可能因为生长速度快，血供丰富，表达过多的组织因子及对周围组织的侵润作用，造成了体内凝血机制的改变，形成一种高凝状态。高凝状态对肿瘤的生长和转移具有重要意义，凝血过程产生的凝血酶及纤维蛋白能刺激正常内皮细胞和肿瘤细胞表达产生血管内皮因子，促使新生血管形成，进而促进肿瘤的转移和生长[6]。持续高水平的D-二聚体水平浓度也预示着预后不良。有研究表明，D-二聚体用于预测静脉血栓形成一般有较高的灵敏度和阴性预测值(约80%-100%)，但特异性和阳性预测值较低(约20%-60%)[7]。因此，尽管D-二聚体水平较高，卵巢癌患者也不一定会发生静脉血栓。国外有研究者认为如果患者D-二聚体预测截点设置为0.5 g/mL，那么癌症患者D-二聚体阳性数量通常会高于非癌症患者[8]。因此，静脉血栓形成的确诊不只需要测量某一次的D-二聚体水平，要结合各种形式的影像学诊断。从成本效益角度来看，在D-二聚体超过某一水平截点时，应进行影像学诊断。本研究中，提高卵巢癌患者的D-二聚体截点水平值导致较高的特异性和阳性预测值，以及较低的灵敏度和阴性预测值。如果患者D-二聚体水平<1.5 μg/mL则预测为无静脉血栓形成。如果以 1.5 μg/mL作为D-二聚体水平的临界值用于诊断静脉血栓形成，其相应的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值为100%、58.5%、32.9%和100%。因此，如果卵巢癌患者D-二聚体水平超过1.5 μg/mL，建议进一步做静脉超声，可提高静脉血栓形成的检出率。

总之，本研究表明卵巢癌恶性程度越高D-二聚体水平也相应增高，非O血型、白细胞、C反应蛋白增高可能是卵巢癌患者术后静脉血栓栓塞的独立危险因素。D-二聚体水平升高(>1.5 μg/mL)的卵巢癌患者治疗前应当结合静脉超声检查结果，卵巢癌患者术前静脉血栓形成评估的有效性需要进一步多中心的随机对照试验确认。

[1]Hunt BJ.Plasma D-dimer assays in the diagnosis of venous thromboembolism in cancer patients[J].J Thromb Haemost,2006,4:50.

[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Venous thromboembolic disease[M].Version 2.National Comprehensive Cancer Network,Fort Washington,PA,2011.

[3]Kono T,Ohtsuki T,Hosomi N,et al.Clinical characteristics of ischemic stroke in elderly patients with cancer[J].Circulation,2011,124(6):695.

[4]Satoh T,Matsumoto K,Tanaka YO,et al.Incidence of venous thromboembolism before treatment in cervical cancer and the impact of management on venous thromboembolism after commencement of treatment[J].Thromb Res,2013,131:127.

[5]Kodama J,Seki N,Masahiro S,et al.D-dimer level as a risk factor for postoperative venous thromboembolism in Japanese women with gynecologic cancer[J].Ann Oncol,2010,21:1651.

[6]Marinho FC,Takagaki TY.Hypercoagulability and lung cancer[J].J Bras Pneumol,2008,34(5):312.

[7]Carrier M,Le Gal G,Bates SM,et al.D-dimer testing is useful to exclude deep vein thrombosis in elderly outpatients[J].J Thromb Haemost,2008,6:1072.

[8]Carrier M,Lee AY,Bates SM,et al.Accuracy and usefulness of a clinical prediction rule and D-dimer testing in excluding deep vein thrombosis in cancer patients[J].Thromb Res,2008,123:177.

1007-4287(2016)10-1718-03

2016-03-05)