丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗SVR率相关因素研究

穆彩琴 张璐 路遥 吴淑玲 申戈 胡蕾苹 常敏 李明慧 吴云忠 杨民 谢尧 华文浩 宋淑静 成军 徐道振

100031 北京急救中心(穆彩琴)， 100015 北京，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心肝病二科(张璐、路遥、吴淑玲、申戈、胡蕾苹、常敏、李明慧、吴云忠、杨民、谢尧、华文浩、宋淑静、成军、徐道振)



·病毒病诊断与治疗·

丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗SVR率相关因素研究

穆彩琴 张璐 路遥 吴淑玲 申戈 胡蕾苹 常敏 李明慧 吴云忠 杨民 谢尧 华文浩 宋淑静 成军 徐道振

100031 北京急救中心(穆彩琴)， 100015 北京，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心肝病二科(张璐、路遥、吴淑玲、申戈、胡蕾苹、常敏、李明慧、吴云忠、杨民、谢尧、华文浩、宋淑静、成军、徐道振)

目的 探讨丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的持续病毒学应答(SVR)率及其影响SVR的相关因素。 方法 ①对129例丙型肝炎肝硬化患者，根据其临床特点，予聚乙二醇干扰素α2a(PEG-IFNα2a)抗病毒治疗，利巴韦林根据患者体重予15 mg/kg/d。定期监测HCV RNA，SVR率作为疗效评价主要指标，并进行统计学分析。②以SVR为因变量，性别、年龄、RNA log值、肝硬化分期、是否初治、是否RVR为自变量进行非条件Logistics回归分析。 结果 ① 共123例完成抗病毒治疗，85例获得SVR，38例无SVR。总SVR率为69.11%(85/123)，代偿期肝硬化SVR率为74.51%(76/102)，失代偿期肝硬化SVR率为42.86%(9/21)。SVR组基线RNA log值6.11±1.01 拷贝/ml，无SVR组基线RNA log值6.53±0.92 拷贝/ml，t=-2.194，P=0.030，差异有统计学意义。②非条件Logistics回归方程的χ2=20.673，P=0.000<0.001，进入回归方程的自变量为RNA log值、是否失代偿肝硬化、是否RVR。结论 ①丙型肝炎肝硬化进行聚乙二醇干扰素α2a联合利巴韦林抗病毒治疗的SVR率为69.11%，代偿期肝硬化SVR率74.51%高于失代偿期肝硬化SVR率42.86%。 ②HCV RNA定量高、肝硬化失代偿期、无RVR是丙型肝炎肝硬化抗病毒疗效的危险因素，不同性别、不同年龄、是否初治与丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗SVR率无明显相关。

丙型肝炎病毒(HCV)的感染是一个全球性的健康问题，据估计目前全球有1.6亿的慢性HCV感染者，且大部分尚未意识到自己已感染HCV[1]。感染HCV后，病毒血症持续6个月以上即为慢性感染，丙型肝炎慢性化率可达80%以上。研究发现约20%-30%慢性丙型肝炎患者经过10-20年后发展为肝硬化，5%-10%进展到终末期肝病，一旦发展到肝硬化，肝癌发生率大大增加，可达1%-4%。我国于1992年起开始进行献血人员的丙肝筛查，而在此之前因输血而感染HCV的患者，未进行抗病毒治疗，很大一部分患者已进展到肝硬化，甚至是肝硬化失代偿期，即使有条件进行肝移植，也受益很少，如果移植前经抗病毒治疗获得持续病毒学应答率，移植后也会复发，30%受体再次发生肝硬化，肝移植后的5年生存率下降[2，3]。尽管肝硬化是丙型肝炎抗病毒治疗的阴性预测因子，HCV的清除依然是延缓丙型肝炎肝硬化患者病情进展的根本。本文通过回顾性研究，从性别、年龄、病毒载量、肝硬化分期、初治或再治、病毒应答情况等方面分析丙型肝炎肝硬化抗病毒的持续病毒学应答(SVR)率及上述因素与SVR的相关情况，并进行统计分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2008年12月至2013年10月在北京地坛医院住院的抗-HCV阳性大于6个月和HCV RNA阳性的丙型肝炎肝硬化并接受抗病毒治疗患者作为研究对象，包括初次治疗和再次治疗、代偿期和失代偿期的患者。该研究通过首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会通过，患者并签署知情书。

1.2 诊断及排除标准 诊断标准：(1)HCV RNA≥500拷贝/ml和(或)抗-HCV阳性大于6个月；(2)超声、MRI或CT等影像学诊断有肝硬化；(3)有(或无)肝硬化并发症：如腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、食道胃底静脉曲张或消化道出血；(4)抗病毒治疗3个月以上。排除标准：(1)合并HIV或HBV感染；(2)甲丁戊肝共感染；(3)合并严重的酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病；(4)合并肝癌。

1.3 治疗方法 采用个性化原则：根据患者的肝脏合成功能、脾功能亢进程度、血常规、病毒载量、既往治疗情况等给予聚乙二醇化干扰素α2a 135-180 μg每周皮下注射1次，利巴韦林的用量结合体重予15 mg/kg/d，治疗过程中必要时予粒细胞集落刺激因子、铁剂、叶酸等辅助支持治疗。对于失代偿期患者，腹水消退或腹腔感染、消化道出血、肝性脑病控制后开始抗病毒治疗。疗程采用应答指导的治疗原则即HCV RNA转阴后再治疗48周，4周时RNA转阴者继续治疗48周，12周时RNA转阴者继续治疗至60周，24周时RNA转阴者继续维持治疗至72周，对于在疗程中有利巴韦林或聚乙二醇干扰素减量的患者，在此基础上继续延长12-24周。

1.4 观察指标和检测方法 在抗病毒开始、4周、12周、24周、48周、治疗结束时及治疗结束后24周分别记录HCV RNA载量，若4周时HCV RNA未达检测线下，则必须每4周检测一次HCV RNA，血清HCV RNA检测试剂用深圳匹基公司生产的HCV RNA定量检测试剂，操作按说明，其检测下限为5.0×102拷贝/ml。监测患者血常规、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、定期腹部超声检查，必要时CT或MRI检查，

1.5 疗效评价指标 持续病毒学应答(SVR)指治疗结束时RNA低于检测下限，停药24周时RNA仍低于检测下限。快速病毒学应答(RVR)指治疗4周时RNA达检测下限。完全早期病毒学应答(cEVR)指治疗4周时RNA阳性，治疗12周时RNA达检测下限。延迟病毒学应答(DVR)指下降大于2 log，且12周时仍阳性，24周时达到检测线以下。部分应答(Partial response，PR)指12周时下降大于2 log，且12周和24周时HCV RNA仍阳性。病毒无应答或突破者，无应答(Null response)指与基线比，治疗12周HCV RNA下降小于2 log；突破(Breakthrough，BT)指在获得病毒学应答后，在治疗过程中HCV RNA再次出现。

1.6 不良反应的处理 患者在用药初期有发热、肌肉酸痛等类似感冒症状，对乙酰氨基酚对症处理；用药一周后白细胞(中性粒细胞为主)、血红蛋白、血小板下降，当中性粒细胞<1.0×109/l时，予粒细胞集落刺激因子50 μg皮下注射，每周1-3次，当血红蛋白<90 g/L时，予铁剂、叶酸等对症治疗，对血红蛋白下降明显(男性<85 g/L，女性<75 g/L)，予促红细胞生成素2 000至4 000 IU每周皮下注射2-3次。当血小板下降较基线>70%时，退出研究。治疗过程中出现活动性出血、腹水、腹腔感染、黄疸进行性升高等严重肝硬化并发症，或其他严重不良反应，如重度皮疹伴瘙痒及精神症状等，退出研究。

2 结果

2.1 一般资料 肝硬化年龄为55.79±9.05岁，共129例，男性63例、女性66例，其中6例因不能耐受干扰素及利巴韦林或出血等严重并发症而抗病毒不足3个月，且均为男性。123例完成了抗病毒，SVR率69.11%(85/123)。SVR组其中两例聚乙二醇干扰素α2a 90 μg，无SVR组38例用聚乙二醇干扰素α2a 135 μg-180 μg/W，其中1例难治患者用聚乙二醇干扰素α2a180 μ g/μ治疗至12 W时HCV RNA下降2log;聚乙二醇干扰素α2a180 μg/W加量至360 μg/W，24 W时HCV RNA转阴，继续聚乙二醇干扰素α2a 360 μg/w治疗48周，减量至180 μg/W再治疗24 W。

2.2 SVR与性别、年龄、病毒载量、肝硬化分期、是否初治、RVR的单因素分析 见表1

2.3 SVR及其影响因素的Logistic回归 Logit P=7.017-0.416x3-1.433x4-1.192x6，方程的χ2=20.673，P=0.000<0.001，回归方程有统计学意义，按α入=0.05，α出=0.10，进入回归方程的自变量为logRNA、肝硬化分期、有无RVR。RNAlog、肝硬化分期、有无RVR为SVR的危险因素。根据Exp(B)可见，各因素的贡献值由大到小依次为HCV RNA、有无RVR、肝硬化分期。

3 讨论

抗HCV的新药因费用将增加其进入发展中国家的难度，在未来一段时间内，我国仍将以聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的二联治疗为主。自1990年已被感染的患者经过20年目前进入了肝硬化阶段，本研究对丙肝肝硬化抗病毒疗效的相关因素进行统计分析，利于指导临床工作。

表1 SVR与性别、年龄、病毒载量、肝硬化分期、是否初治、有无RVR的单因素分析

表2 SVR与其影响因素的logistic回归分析结果

Poynard[4]等通过对1 744例初治丙型肝炎患者影响应答的因素进行Logistics回归分析，显示女性和年龄小于40岁是应答的保护因素。本研究对象均肝硬化患者，且平均年龄大于40岁，故年龄与肝硬化患者的SVR率无明显相关。在临床工作，再治患者中难治性丙肝所占比例较大，但再治并非难治的诊断标准，通过统计我们发现是否再治与SVR无明显相关，可能与本研究中对于再治患者我们采用的是如下措施有关：既往治疗失败的方案不需再次重复，既往普通干扰素治疗失败者应改用聚乙二醇化干扰素，既往聚乙二醇干扰素α2b治疗失败者可换用聚乙二醇化干扰素α2a[5]，聚乙二醇化干扰素α2a治疗失败者不必再尝试聚乙二醇干扰素α2b，保证利巴韦林剂量，同时予补血等辅助支持方法维持治疗、提高耐受性及依存性。

病毒载量与SVR关系。Poynard等[4]提出基线病毒载量小于3.5×106拷贝/ml是预测SVR的五个独立因素之一[6]，Mona H. Ismail研究显示基线低病毒载量是慢性丙型肝炎SVR的独立预测因子之一，单变量logistic回归分析示HCV RNA<500,000IU/L可独立预测SVR(P=0.078)[6]。我们研究显示获得SVR与病毒载量有关，治疗前检测HCV RNA水平进行评估有助于预后的判断及指导治疗。

肝硬化分期与SVR关系。本研究中肝硬化患者的SVR率为69.11%，明显高于文献报道，考虑与代偿期肝硬化所占比例高(102/123=82.93%)有关，失代偿期肝硬化患者的SVR率为42.86%，既往文献报道肝硬化失代偿期患者因其不良反应多而终止治疗率较高，尚无关于SVR率的报道[7]。

RVR与SVR关系。肝硬化患者RVR低，具体机制尚不清楚，RVR对肝硬化或门静脉高压的治疗预后具有最好的预测作用[8]，Bruno[9]等发现RVR超过了纤维化分期对SVR的影响。Marcellin等指出，未获得RVR者将提示将来的SVR率低，并且这些患者将可能延长治疗[7]。本研究发现获得RVR的丙型肝炎肝硬化，不管处于肝硬化哪个阶段，继续抗病毒治疗仍有机会获得SVR。

Logistics回归分析各因素的贡献值由大到小依次为HCV RNA、有无RVR、肝硬化分期，提示即使进入肝硬化阶段，在基线HCV RNA无法改变的情况下，我们应尽力追求RVR的获得。

丙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗中，病毒载量、RVR、肝硬化分期对SVR的获得具有预测作用，既往研究显示聚乙二醇干扰素和利巴韦林剂量与SVR相关，根据个性化原则维持疗程及聚乙二醇干扰素和利巴韦林剂量，维持HCV RNA阴性48-72周，可显著提高SVR的获得概率。

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A research on the antiviral treatment of hepatitis C cirrhosis and its related factors

MuCaiqin,ZhangLu,LuYao,WuShuling,ShenGe,HuLeiping,ChangMin,LiMinghui,WuYunzhong,YangMin,XieYao,HuaWenhao,SongShujing,ChengJun,XuDaozhen.

Beijingemergencymedicalcentre,Beijing, 100031,China(MuCQ),LiverDiseasesCenter,BeijingDitanHospital,Capitalmedicaluniversity,Beijing, 100015,China(ZhangL,LuY,WuSL,ShenG,HuLP,ChangM,LiMH,WuYZ,YangM,XieY,HuaWH,SongSJ,ChengJ,XuDZ)

s:LiMinghui,Email:wuhm2000@sina.com;XieYao,Email:xieyao00120184@sina.com;

Objective To investigate the sustained virological response (SVR) of patients with hepatitis C cirrhosis and its related factors. Method According to their clinical characteristics, 129 patients of hepatitis C cirrhosis were injected Pegasys (Peg-IFNα2a) and ribavirin (15 mg/kg/d). The serum HCV RNA load was detected regularly. SVR was one of the main effectiveness indicator for therapy. A statistical analysis was performed. Defined SVR was the dependent variable, gender, age, logRNA value, cirrhosis of the liver stages, treatment naïve or not, with or without RVR were the independent variables. The unconditioned Logistics regression was analyzed. Results 1. There was a total of 123 patients underwent antiviral treatment. 85 cases get an SVR. The overall SVR rate was 69.11% (85/123). The SVR rate of compensated and decompensated cirrhosis was 74.51% ( 76/102) and 42.86% ( 9/21) respectively. The HCV RNA baseline of SVR group was (6.11±1.01) log copies/ml, which was significantly lower than that of the group without SVR [(6.53±0.92) log copies/ml,t=-2.194,P=0.030]. 2 The independent variables into the unconditioned Logistics regression equation(χ2=20.673,P=0.000) was the logRNA, cirrhosis of the liver stages, with or without RVR). Conclusion 1. The SVR rate of hepatitis C cirrhosis was 69.11% by combination therapy of pegylated interferon α-2a plus ribavirin. The SVR rate of compensated cirrhosis was obviously higher than that of decompensated cirrhosis (74.51% vs. 42.86%). 2. Higher HCV RNA load, decompensated cirrhosis and no RVR were risk factors for SVR. The gender, age and therapy-naïve or not of the hepatitis C cirrhosis was not significantly related to the rate of SVR.

Hepatitis C; Liver cirrhosis; Sustained virological response(SVR); Polyethylene glycols; Ribavirin

李明慧，Email：wuhm2000@sina.com；谢尧，Email：xieyao00120184@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.05.015

肝炎,丙型;肝硬化;持续病毒学应答;聚乙烯二醇类;利巴韦林

2016-03-21)