儿童多发性神经母细胞瘤7例临床分析*

靳燕 赵强 闫杰 王景福 曹嫣娜 李璋琳 李杰 李忠元 王会娟

·临床研究与应用·

儿童多发性神经母细胞瘤7例临床分析*

靳燕 赵强 闫杰 王景福 曹嫣娜 李璋琳 李杰 李忠元 王会娟

目的：总结儿童多发性神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）的临床特征及生物学行为，以期对这类肿瘤的治疗及预后判断提供依据。方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科1995年1月至2015年12月收治的7例多发性NB患儿的临床资料并对其随访。结果：共收治360例NB患儿，其中多发NB仅7例（1.9%）。患儿平均年龄（19.4±11.9）个月；原发部位胸腹多发3例，双肾上腺多发4例；临床分期4S期4例（57.1%），3期2例（28.6%），4期1例（14.3%）。7例共15个原发灶：14个手术完整切除；组织学预后良好型（favorable histology，FH）12个（85.7%），组织学预后不良型（unfavorable histology，UH）2个（14.3%）；13个（92.9%）MYCN基因无扩增。随访满3年的5例患儿，3年总生存率（overall survival rate，OS）为100%。结论：多发性NB极其罕见，具有初次诊断年龄较低、以4S期为主、手术易完整切除的临床特征，肿瘤细胞分化较成熟、FH居多、少见MYCN基因扩增等生物学行为。该病多数预后较好，应避免过度治疗。

神经母细胞瘤 肿瘤 多原发 治疗 预后 儿童

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）起源于肾上腺髓质或椎旁交感神经系统，是儿童最常见的颅外实体瘤［1-2］。但多发性NB却极其罕见，国内外对其临床及基础研究十分有限。为此，本研究回顾性分析天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科诊治的7例多发性NB患儿的临床资料，旨在归纳总结多发性NB患儿的临床特征和生物学行为，并为其治疗和预后判断提供合理依据。

1 材料与方法

1.1病例资料

本研究回顾性分析天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科诊治的7例多发NB患儿的临床资料。纳入标准：1）临床资料完整；2）病理诊断明确，为NB或节细胞神经母细胞瘤（ganglioneuroblastoma，GNB）；3）符合多发性，具体定义为同时或异时出现2个或超过2个的起源于交感神经节和（或）肾上腺髓质的肿瘤，且排除转移灶可能；4）随访记录完整。符合上述全部条件共计入选7例，其中男患儿5例，女患儿2例。

1.2方法

1.2.1临床分期神经母细胞瘤的分期采用国际神经母细胞瘤分期系统（International Neuroblastoma Staging System，INSS），分为1、2、3、4、4S期，其中规定多发性神经母细胞瘤按照受累范围最广的病变进行分期［3-4］。

1.2.2病理分类根据国际神经母细胞瘤病理学分类（International Neuroblastoma Pathology Classification，INPC），可将NB分为NB、GNB（混合型）、GNB（结节型）以及节细胞神经瘤。组织学预后类型分为预后良好型（favorable histology，FH）及预后不良型（unfavorable histology，UH）［3，5］。

1.2.3分子生物学检测MYCN基因扩增定义为≥10倍的二倍体基因组的复制［6］，检测方法为荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术。

1.2.4治疗方法除1例原发于后纵隔NB未行手术，其余原发病灶均行手术完整切除，因病灶呈多发性，所以大多行多阶段手术切除治疗。术中所见肿物大多包膜完整，最大者为9 cm，其中双侧肾上腺NB为4例，两侧肿块大小相似。仅1例侵入椎间孔，但病灶仍可被完整切除。所有发生于肾上腺的多发性NB，仅1例保留正常1/2肾上腺，其余均被全部切除。7例多发的NB中6例接受术后化疗，1例拒绝化疗；2例行自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）；7例均未行放疗（表1）。

表1　7例多发性神经母细胞瘤患儿临床资料Table 1Clinical data of the seven cases of multifocal neuroblastoma

1.3随访

患儿分别于术后3、6个月、1、3、5、7年预约门诊进行随访，未随访的患儿于行手术2年后采用电话及登门拜访的综合随访方式。末次随访时间为2015年12月。

2 结果

2.1临床特征

本院共收治NB患儿360例，其中7例（1.9%）为多发性NB。男患儿5例，女患儿2例，年龄7～36个月，平均年龄（19.4±11.9）个月；原发部位中胸腹多发3例，双肾上腺多发4例；临床分期4S期4例（57.1%），3期2例（28.6%），4期1例（14.3%）；5例伴有转移，其中4例为骨髓转移，但骨髓中肿瘤细胞浸润程度均＜10%（1例肿瘤细胞浸润程度不明确），另有2例肝转移、1例骨转移。

2.2生物学行为

7例多发性NB中，行手术共完整切除14个病灶，均取得病理，其中12个病灶（85.7%）为组织学FH，2个（14.3%）为组织学UH，镜下观察肿瘤细胞以分化成熟居多；13个（92.9%）病灶MYCN基因无扩增。列举No.7的盆腔和纵膈部位病理结果（图1、2）。

图1　NO.7盆腔部位病理结果（H&E×40）Figure 1Pathology results of the PC neuroblastoma of NO.7（H&E×40）

图2　NO.7纵膈部位病理结果（H&E×40）Figure 2The pathology results of PM neuroblastoma of NO.7（H&E×40）

2.3预后

随访时间为1～7年。死亡2例，其中1例未接受后纵隔NB切除术、1例MYCN基因扩增，复发3例，其余随访至今无复发或恶变。随访满3年为5例，3年总生存率（overall survival rate，OS）为100%。

3 讨论

多发性NB为NB的少见类型，约占所有NB患儿的1%［7-8］。其病因尚不明确，目前认为肿瘤的发生与神经嵴干细胞的发育有关，为原始神经母细胞结节的多中心生长［8］。被国际所公认的与NB预后相关的影响因素为：国际神经母细胞瘤危险度分级（International Neuroblastoma Risk Group，INRG）、初次诊断年龄、组织学分型、肿瘤分化程度、N-myc基因扩增、11q缺失及细胞DNA倍性等［3，9-10］。本研究根据上述影响预后的因素，从临床特征和生物学行为两方面对多发性NB预后及治疗进行探讨。

初次诊断年龄较低、以4S期NB为主。7例多发性NB患儿初次诊断年龄均≤36个月，其中大多为4S期。Pagès等［6］回顾性分析法国小儿肿瘤协会1988年至2004年收治的15例双侧肾上腺NB患儿的临床资料，并汇总分析其他相关文献所报道的双肾上腺NB患儿（共45例）的临床资料，结果显示15例双侧肾上腺NB患儿初次诊断中位年龄为4个月，4S期患儿10例；45例双侧肾上腺NB患儿中位年龄3个月，4S期患儿18例。初次诊断年龄较低和4S期为主均是NB良好预后因素［8-10］。因此，多发性NB因上述临床特征，其预后较好。本研究中7例多发性NB患儿，除1例后纵隔NB未行手术治疗，其余均行手术完整切除，并且术中均可见肿块包膜完整。Hiyama等［8］报道8例多发性NB患儿，术中可见肿块局限，包膜完整，且术后病理示较少局部淋巴结转移。这些临床证据说明多发性NB大多属于低度恶性肿瘤，提示预后较好。

本研究中14个多发性NB病灶，组织学预后类型大多为FH，多无MYCN基因扩增，镜下观察肿瘤细胞以分化成熟居多，这些均与国外相关文献报道一致，认为大部分多发NB有着良好的生物学行为［7-8，11-12］。Hiyama等［8］对8例多发性NB患儿共25个原发病灶进行MYCN基因扩增、NTRK1和Ha-ras p21表达的检测，以及DNA倍性和端粒酶活性等分子生物学分析，结果发现这25个原发病灶均无MYCN基因扩增，19个病灶高表达NTRAK1 mRNA，15个高表达Ha-ras p21蛋白，肿瘤细胞DNA倍性一半都接近三倍体，所有病灶端粒酶活性均较低。除了MYCN基因扩增为预后不良因素外，上述NTRK1和Ha-ras p21高表达、接近三倍体的DNA倍性以及端粒酶的低活性均是预后良好因素［13-17］。Felici等［12］研究发现多发性NB患儿的肿瘤细胞往往分化较成熟，组织学分类以FH为主。可见多发性NB具有良好的生物学行为，这也提示其预后较好。另外，Cunsolo等［18］对1例双侧肾上腺NB患儿进行两侧肿瘤样本分子检测时发现，原发于两侧肾上腺的NB肿物有着不同的分子生物学特性。

具有上述特征的多发性NB，多数预后较好，符合相关文献报道［7-8，11-12，18-21］。Hiyama等［8］提出，手术治

疗多发性NB时，应在根治性切除病灶的同时，尽量保留正常器官功能，避免过度治疗，特别是在双侧肾上腺NB中，保留一部分正常肾上腺十分有必要。对于需术后化疗的患儿，也应做到适度，尽量减轻因化疗导致的不良反应［12］。但本研究中，有1例患儿的后纵隔NB因某些原因，仅接受化疗，拒绝手术切除治疗，患儿最终死亡。这或许说明尽管多发性NB患儿大多预后较好，但是对于高危组，其预后仍有待进一步探究，积极的手术切除病灶对于此类患儿是必须的。

综上所述，多发性NB有着初次诊断年龄较低、4S期为主、可完整手术切除的临床特征，以及肿瘤细胞分化较成熟，MYCN基因扩增较少见的生物学行为，均提示其预后良好。因此，对该病的治疗应适度，避免过度化疗以及激进的手术，尤其在手术方面，切除病灶的同时，应尽量保留正常器官功能。本研究对7例患儿均进行MYCN基因扩增的检测，但多发性NB的内在发病机制以及对预后的判断尚有待大样本病例及其他与NB预后相关的分子生物学分析来进一步验证，如1p、11q缺失、ALK基因扩增、ATRX突变及TRK、CD44表达情况等。

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（2016-06-17收稿）

（2016-07-25修回）

靳燕专业方向为儿童恶性实体瘤的分子诊断。

E-mail：jinyan19900713@163.com

Clinical analysis of seven cases of children with multifocal neuroblastoma

Yan JIN，Qiang ZHAO，Jie YAN，Jingfu WANG，Yanna CAO，Zhanglin LI，Jie LI，Zhongyuan LI，Huijuan WANG
Correspondence to:Qiang ZHAO；E-mail:qiangzhao169@sina.com

Department of Children's Oncology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin Cancer Clinical Research Center，Tianjin 300060，China

This work was supported by the National Key Clinical Specialist Construction Programs of China（No.2013-544）

Objective:To summarize the clinical features and biological behavior of multifocal neuroblastoma and provide evidence for its treatment and prognosis.Methods:Seven cases of multifocal neuroblastoma treated between January 1995 and December 2015 were retrospectively identified and reviewed.Follow-ups were conducted to monitor the postoperative conditions of the patients.Results:Among the 360 neuroblastoma cases treated at the authors'hospital in the past 20 years，7 were multifocal neuroblastoma cases.The average age of the 7 patients was 19.4±11.9 months.Thoracoabdominal neuroblastomas and bilateral adrenal neuroblastomas were present in 3 and 4 cases，respectively.Four of the cases were classified as stage 4S according to the International Neuroblastoma Staging System.All of the 7 patients were treated successfully with radical surgery，and 14 tumor samples were obtained.However，a tumor at the posterior mediastinum was not treated.Twelve of the tumors obtained（85.7%）were classified into the favorable histology group.Moreover，13 tumors（92.9%）had no MYCN amplification.The estimated 3-year overall survival was 100%.Conclusion:Most multifocal neuroblastoma cases are commonly diagnosed in young patients（mostly classified as 4S）and can be easily treated by radical surgery.Multifocal neuroblastomas have been observed to demonstrate favorable histopathology and low MYCN expression.These findings suggest that most multifocal neuroblastoma cases have favorable prognosis；therefore，excessive treatment must be avoided.

neuroblastoma，neoplasm，multiple primary，treatment，prognosis，child

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.18.715

天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心（天津市300060）

*本文课题受国家临床重点专科建设项目（编号：2013-544）资助

赵强qiangzhao169@sina.com