新鲜水果摄入可能降低食管癌长期死亡风险

杨召 王少明 梁赫 于佩 范金虎 乔友林

·临床研究与应用·

新鲜水果摄入可能降低食管癌长期死亡风险

杨召 王少明 梁赫 于佩 范金虎 乔友林

目的：探究新鲜水果摄入是否可以降低食管癌的长期死亡风险。方法：1985年3月选取林县年龄为40～69岁受试者29 479例，开展基线人口特征、生活习惯、疾病史和回顾性膳食调查，随后对该人群进行随访至2015年12月约31.79年。以食管癌的死亡病例为研究终点，利用Cox等比例风险模型估计基线新鲜水果摄入对食管癌死亡风险的长期影响。结果：31.09%的受试人群基线调查报告每周摄入新鲜水果1次以上。与不食用新鲜水果的人群相比，每周摄入新鲜水果1次以上食管癌的长期死亡风险降低7%，这种现象在男性（11%）和吸烟人群（13%）中尤为明显。结论：新鲜水果的摄入可能降低食管癌的长期死亡风险，其详细的病因学机制仍需进一步研究。

食管癌 新鲜水果摄入 前瞻性队列研究

食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率高居全国第3位，每年约有477 900例新发病例，占全国肿瘤相关新发病例的11.14%［1］。新鲜水果的摄入是正常人群健康饮食的重要组成部分之一［2］。大量的研究结果表明足量有规律的摄入新鲜水果和蔬菜可以有效预防一些常见慢性非传染性疾病的发生，尤其是心脑血管疾病［3］和部分肿瘤［3-6］。本研究团队的早期系统综述的研究结果显示水果摄入不足是中国人群食管癌死亡的主要危险因素之一，其人群归因危险度为27.4%［7］。但是，现有研究多将新鲜水果和加工果制品统一归为水果的摄入，而缺乏单一新鲜水果摄入与食管癌长期死亡风险的研究。此外，多数研究为病例对照研究或以病例对照研究为基础的Meta分析，缺少大型前瞻性队列研究的相关数据。因此，本研究拟在林县营养干预试验队列人群的基础上探讨新鲜水果的摄入是否可以降低食管癌的长期死亡风险。

1 材料与方法

1.1研究人群

研究人群来源于林县普通人群营养干预试验队列［6，8-9］。研究人群纳入标准：1）年龄为40～69岁，长期居住在林县姚村、横水、任村和东岗镇的健康居民；2）签署知情同意书；3）非经常服用维生素或癌预防中草药者；4）非癌症或其他严重慢性疾病患者。排除标准：1）经食管细胞学拉网检查确诊为食管上皮重度增生的患者。本研究纳入29 584例40～69岁受试人群，最终选取29 479例有完整基线调查数据的受试者进行分析。此外，本研究经过中国医学科学院肿瘤医院和美国国家癌症研究所伦理委员会的批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2基线调查

所有受试者于1985年3月参与试验前普查和健康体检。接受过培训的调查员使用统一的问卷调查收集受试对象的一般人口学特征（年龄、性别、地区和教育水平等）、生活习惯、吸烟史（是否有规律抽吸纸卷烟或烟叶达6个月或更长时间）、饮酒史（过去12个月饮用含酒精饮料，如甜酒、啤酒或白酒的频率，包括次/天、次/天、次/周、次/月、次/年和很少或不喝五类）、疾病史（是否曾经被诊断过癌症）及饮食习惯等信息。回顾性膳食调查包括10种常见的食物种类：柿糠、发霉食物、油制食品、蔬菜、干菜、酸菜、新鲜水果、干果、肉类和蛋类。受试者被询问有过1年内不同季节吃上述食物的频率（包括次/天、次/周、次/月、次/年和不吃五类）。

1.3队列随访与研究终点的确定

队列随访于1985年3月基线普查开始，接受过专业培训的调查员每月定期随访和监测，收集各种肿瘤发病和死亡数据，并将相关的检查资料（如病理学、细胞学、影像学等）定期送至北京由专家会诊，确定癌发生和死亡事件，确保研究终点的准确性。所有的研究终点根据第10次修订本疾病和有关健康问题的国际统计分析（ICD-10）进行统一编码登记。其中，食管癌的ICD-10编码为c15。本研究以食管癌死亡病例为主要研究终点，截至2015年12月，随访期为31.79年，人群失访率＜2%。研究对象的失访日期、死亡日期或统计截止日期中最早发生者用于计算其随访时间。

1.4统计学分析

所有统计分析采用SAS 9.3软件包进行。采用χ2检验比较不同新鲜水果摄入频次下受试人群的一般人口特征、吸烟史、饮酒史和肿瘤家族史分布之间的差异。Kaplan-Meier法估计不同新鲜水果摄入频次下受试人群食管癌的累积死亡率，Log rank法检验不用组别受试人群累积死亡率之间的差异是否具有统计学意义。风险比（hazard ratios，HRs）和95%可信区间（confidence intervals，CIs）则通过Cox等风险模型进行估计，用来表示受试者死于食管癌的相对风险。所有的检测均为双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1新鲜水果摄入情况

29 479例受试者纳入本项研究，其基线平均年龄为51.86例（40～69例）；55.42%为女性；58.65%常年居住在平原地区。基线膳食调查结果显示，2.88%受试者报告每天至少摄入新新鲜水果1次，3.45%受试者每周摄入新鲜水果4～6次，24.76%受试者每周摄入新鲜水果1～3次，49.96%的受试者每月摄入新鲜水果1次，18.95%受试者不食用新鲜水果。此外，随着年龄的增加新鲜水果的摄入量呈减少趋势（P＜0.001）；女性（P＜0.001）、平原地区（P＜0.001）、体质量指数＜24.0 kg/m2（P＜=0.004）、教育水平高（P＜0.001）、无吸烟史（P＜0.001）和无饮酒史（P＜0.001）受试者新鲜水果摄入量较高，见表1。

表1　林县营养干预队列普通受试人群中基线资料在不同新鲜水果摄入频率下的分布情况（%）Table 1Distribution of fresh fruit consumption among baseline characteristics in Linxian Nutritional Intervention Trial Cohort（%）

表1　林县营养干预队列普通受试人群中基线资料在不同新鲜水果摄入频率下的分布情况（%）（续表1）Table 1Distribution of fresh fruit consumption among baseline characteristics in Linxian Nutritional Intervention Trial Cohort（%）

2.2新鲜水果摄入与食管癌长期死亡风险的关系

经过31.79年的随访，共发现食管癌死亡病例2 569例。Cox等比例风险模型的结果显示：新鲜水果的摄入可以降低食管癌的死亡风险；且随着新鲜水果摄入频率的增加食管癌的死亡风险呈下降趋势，但差异无统计学意义（P=0.177，图1）。与不食用新鲜水果的受试者相比，每月吃、1～3次/周、4～6次/周和每天吃的受试者食管癌的死亡风险分别降低26%（HR=0.74，95%CI：0.67～0.82）、31%（HR=0.69，95%CI：0.61～0.77）、31%（HR=0.69，95%CI：0.55～0.86）和41%（HR=0.59，95%CI：0.45～0.77），见表2。在调整年龄、性别、地区、体质量指数、教育水平、吸烟史和饮酒史后，每周摄入新鲜水果1次以上仍可以降低食管癌的死亡风险（HR=0.93，95%CI：0.85～1.01），且这种现象在男性（HR=0.89，95%CI：0.79～1.00）和具有吸烟史（HR=0.87，95%CI：0.75～1.00）的人群中尤为明显（表3）。

2.3不同新鲜水果摄入频率受试者食管癌的累积死亡率

基线膳食调查报告为不食用新鲜水果、每月吃、1～3次/周、4～6次/周和每日吃的受试人群其30年食管癌的累积死亡率分别为15.63%、12.22%、11.45%、11.45%和9.51%，且随着新鲜水果摄入量的增加食管癌累积死亡率呈显著性下降趋势（χ2= 380.25，P＜0.001）。与不食用新鲜水果的受试者相比，随着随访时间的延长，摄入新鲜水果频率越高其食管癌的长期死亡风险缓慢升高（图2）。

图1　不同新鲜水果摄入频率与食管癌死亡风险之间的趋势曲线（横坐标依次表示：不吃、每月吃、1～3次/周、4～6次/周和每天吃；虚线为拟合线性趋势，即为以新鲜水果摄入为自变量，风险比点估计为因变量拟合的回归曲线；须状线分别为风险比95%的上限或95%的下限）Figure 1Tendency of long-term risk of death from esophageal cancer according to the frequency of fresh fruit consumption（X-axis represents the frequency of fresh fruit consumption:none，monthly，1～3 times/ week，4～6 times/week，and daily；dashed line represents the linear tendency of hazard ratios，and the vertical lines represent upper or lower 95%confidence intervals）

表2　不同基线资料情况下新鲜水果摄入频率与食管癌死亡风险之间的关联（%）Table 2Hazard Ratios（HRs）and 95 Confidential Intervals（CIs）（%）

表3　每周摄入新鲜水果至少1次的受试者其食管癌的死亡风险（%）Table 3Long-term risk of death from esophageal cancer among those subjects whose fresh fruit consumption is 1.0+times/week according to baseline characteristics（%）

表3　每周摄入新鲜水果至少1次的受试者其食管癌的死亡风险（%）（续表3）Table 3Long-term risk of death from esophageal cancer among those subjects whose fresh fruit consumption is 1.0+times/week according to baseline characteristics（%）

▶图2　不同新鲜水果摄入频率受试人群其30年食管癌的累积死亡率曲线Figure 230-year cumulative mortality of esophageal cancer among subjects according to the frequency of fresh fruit consumption

3 讨论

水果和蔬菜摄入与人体健康之间的关系于2002年已得到世界卫生组织（WHO）和联合国农粮组（FAO）的证实，并随之在全球范围内推广水果和蔬菜摄入运动，建议每人每天至少摄入400～500 g水果或蔬菜（不包括土豆和马铃薯的块茎）［10］。但是，鲜有证据证实单纯新鲜水果摄入与食管癌长期死亡风险之间的关系。

研究团队早期针对林县地区人群新鲜水果摄入量变化情况的调查结果发现，该地区人群15年间新鲜水果摄入量变化不大，且具有摄入量少、品种单一、受季节影响较大等特点［11］。因此，本研究在林县营养干预队列人群的基础上，通过对不同新鲜水果摄入受试者的长期随访观察，探讨新鲜水果的摄入能否降低食管癌的长期死亡风险。结果显示，新鲜水果的摄入可能降低食管癌的长期死亡风险，这种现象在男性和吸烟人群中尤为明显，其主要可能与吸烟者中男性居多，且男性人群中新鲜水果摄入频率较女性高有关。此外，随着新鲜水果摄入频率的增高食管癌长期死亡风险呈下降趋势，尽管该趋势无统计学意义。究其具体原因可能为：1）鲜水果的摄入可能增加受试者体内微量元素和抗氧化剂的含量。大量微量元素和抗氧化剂通过清除受试者体内的氧自由基降低DNA受损伤的概率，进而降低食管癌的长期发生、死亡风险［12］。2）新鲜水果的摄入可能增加受试者体内黄酮类化合物的含量。该化合物可以通过影响受试者体内黏着斑激酶和金属蛋白酶类物质的活性抑制细胞癌变、黏附、侵袭和转移的过程［13］。3）新鲜水果的摄入可能增加受试者膳食纤维的摄入量，后者可能抑制食管上皮细胞的癌变，继而降低食管癌的长期发病、死亡风险［14-15］。

值得注意的是，世界癌症研究基金会和美国癌症研究所最新研究结果显示每天摄入100 g柑橘类水果食管癌的发病风险降低16%（RR=0.86，95%CI：0.74～1.00）［16］，与本项研究结果一致。另外，一项纳入31项病例对照研究和6项队列研究的Meta分析研究结果也证实柑橘类水果的摄入可以显著的降低食管癌的发生风险（OR=0.63，95%CI：0.52～0.75）［17］。尽管上述研究与本研究在暴露因素水果的定义上存在差异，其研究结果是一致的。

此外，尽管本项研究具有诸多优点：在林县营养干预试验普通人群队列的基础上开展，该队列自1985年建立且随访至今，接受过专业培训的调查员每月定期进行随访和监测。人群样本量大、失访率低，30年的随访数据极其宝贵，为癌症的病因学研究提供了宝贵资料。所有癌发生和癌死亡的诊断均由中美双方细胞学、病理学、放射学专家组成的国际重点评估小组（IERC）共同核对确定。但本研究仍存在一定的局限性：1）未考虑其他膳食因素的摄入状况，无法评估其他膳食因素对新鲜水果摄入与食管癌两者相关性的影响，其可能导致本研究高估新鲜水果摄入与食管癌长期死亡风险的关联。2）采用基线膳食调查新鲜水果的摄入频率，无法进行精确的定量，且随着随访年限的增加受试者新鲜水果摄入频次和量也随之发生变化，可能导致高估新鲜水果摄入对食管癌长期死亡风险的影响。3）未收录与食管癌死亡相关的临床混杂因素，如食管癌的病理分期等信息，难以评估这些因素对本项研究所产生的影响。4）未考虑竞争结局事件，如心血管疾病相关的死亡等对食管癌长期死亡风险的影响，因而无法校正竞争风险偏倚，可能导致高估新鲜水果摄入对食管癌长期死亡风险的影响。

总之，本研究的结果提示新鲜水果的摄入可能降低食管癌的长期死亡风险，其详细的病因学机制仍需进一步讨论。

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（2016-05-20收稿）

（2016-08-06修回）

杨召专业方向为大型纵向队列数据统计分析策略研究。

E-mail：yangz98@sina.com

Fresh fruit consumption may decrease the long-term risk of acquiring esophageal cancer

Zhao YANG，Shaoming WANG，He LIANG，Pei YU，Jinhu FAN，Youlin QIAO
Correspondence to:Jinhu FAN；E-mail:fanjh@cicams.ac.cn

Department of Cancer Epidemiology，National Cancer Center/Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College Cancer Hospital，Beijing 100021，China

Objective:To investigate the long-term risk of esophageal cancer from fresh fruit consumption.Methods:In 1985，a total of 29，479 participants aged between 40 and 69 years old were recruited for this study.Demographic characteristics，lifestyle，history of diseases，and food intake frequency were surveyed at the baseline and were then followed up.Through December 31，2015，a median of 31.79 years of observation was obtained.The primary endpoint was death from esophageal cancer.The hazard ratio and 95%confidence intervals for fresh fruit consumption were calculated using a Cox proportional hazard model.Results:Overall，31.09%of participants reported consuming fresh fruit more than once every week.Compared with participants who never or rarely consumed fresh fruit，those who consumed fresh fruit more than once a week had a lower long-term risk of esophageal cancer.Death rate decreased to 7%among those who ate fresh fruit more than once a week，especially among males（11%）and those with positive smoking history（13%）.Conclusion:Fresh fruit consumption is associated with a lower risk of death from esophageal cancer，but the etiological mechanism needs to be investigated further.

esophageal cancer，fresh fruit consumption，prospective cohort study

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.18.591

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤流行病室，国家癌症中心（北京市100021）

范金虎fanjh@cicams.ac.cn