达比加群酯对非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝疗效和安全性的Meta分析

郑炜平　陈锋　李永坤　林开阳　江芸



达比加群酯对非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝疗效和安全性的Meta分析

郑炜平陈锋李永坤林开阳江芸

目的系统评价达比加群酯对非瓣膜性房颤导管消融围术期的抗凝疗效和安全性。方法计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2016年第2期)、CMB、知网、万方和维普数据库，搜集有关房颤导管消融围术期使用达比加群酯和华法林抗凝治疗的随机对照及非随机对照的研究文献，由两位评价员独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果最终纳入23个研究、共7 673例患者。Meta分析结果显示：达比加群酯组脑卒中或短暂性脑缺血发生率与华法林组无明显区别[OR=1.0，95%CI：0.60～1.68，P=0.99]，大出血事件发生率无明显区别[OR=0.79，95%CI:0.52～1.19，P=0.25]，小出血事件发生率显著降低[OR=0.71，95%CI:0.57～0.87，P=0.001]。结论达比加群酯在房颤导管消融围术期抗凝疗效及大出血并发症的发生率上与华法林无明显区别，小出血并发症的发生率较华法林降低。

达比加群酯；华法林；心房颤动；导管消融术；抗凝

房颤是临床最常见的心律失常，是脑卒中的独立危险因素之一[1]。房颤患者发生脑卒中的危险性是正常人群的5～7倍，预防房颤引起的血栓栓塞事件是房颤治疗策略中重要的一环。我国《心房颤动：目前的认识和治疗建议—2015》推荐CHA2DS2-VASc评分≥2分、无特殊禁忌证的房颤者均应进行口服抗凝治疗[2]。华法林是经典的口服抗凝药物，但由于其个体差异性大，受多种药物、食物影响，需要频繁监测国际标准化比率(internation normalized ratio, INR)，其临床应用受到了限制。达比加群酯是合成的新型直接凝血酶抑制剂，近年多项随机对照临床研究[3-5]均肯定了其在非瓣膜性房颤抗凝治疗中的疗效和安全性，已被欧美和我国的相关指南或专家共识推荐使用[2,6-7]。目前，达比加群酯对房颤导管射频消融围术期使用的有效性和安全性的临床对照研究不多，对于其是否能作为射频消融围术期抗凝药物，指南未作出明确的推荐。本研究采用Meta分析的方法，结合近年国内外多项达比加群酯在房颤导管射频消融围术期临床对照研究的结果，对其抗凝治疗的有效性和安全性进行评估，以期为临床工作者提供有益的参考依据。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型非瓣膜性房颤导管消融围术期使用达比加群酯和华法林抗凝治疗的随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)或非随机对照试验(non-RCT) 。

1.1.2研究对象年龄≥18岁，诊断为阵发性或持续性非瓣膜性房颤患者，拟行导管消融术复律治疗。

1.1.3干预措施治疗达比加群酯组围术期采用达比加群酯110 mg或150 mg，2次/d抗凝治疗；对照组采用华法林抗凝治疗，维持INR在2～3。

1.1.4结局指标 ① 缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)；② 大出血事件：包括颅内出血、需要心包穿刺的心包填塞、需要输血或住院治疗的失血性休克；③ 小出血事件：包括穿刺后腹股沟血肿、皮下出血、少量心包出血等不需要住院治疗的出血事件。

1.1.5排除标准① 重复发表的文献；② 无法提取有效数据的文献；③ 无华法林作为对照组的研究文献；④ 不以大出血事件、小出血事件及栓塞事件为结局指标的研究；⑤ 针对瓣膜性房颤的研究。

1.2文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2016年第2期)、CMB、知网、万方和维普数据库，搜集房颤导管消融围术期使用达比加群酯和华法林抗凝治疗的RCT和non-RCT的研究文献，检索时限均为从建库至2016年2月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，中文检索词包括达比加群酯、华法林、房颤、导管射频消融等;英文检索词包括Dabigatran，Warfarin，atrial fibrillation，Ablation Techniques，Hemorrhage，stroke。以PubMed为例，具体检索策略为，((((((atrial fibrillation[MeSH Terms]) AND Ablation Techniques[MeSH Terms]) AND Dabigatran[MeSH Terms]) AND Warfarin[MeSH Terms])) OR (((((((atrial fibrillation[Title/Abstract]) AND Ablation[Title/Abstract]) AND Warfarin[Title/Abstract]) AND Dabigatran[Title/Abstract]))) AND Hemorrhage[Title/Abstract])) OR (((((atrial fibrillation[Title/Abstract]) AND Ablation[Title/Abstract]) AND Warfarin[Title/Abstract]) AND Dabigatran[Title/Abstract]) AND stroke[Title/Abstract])。

1.3文献筛选及资料提取

提取内容包括: ① 第一作者及论文发表年份; ② 试验设计方法；③ 研究对象的基本特征(年龄、性别、随访时间、CHADS2评分); ③ 干预措施的具体细节;④ 偏倚风险评价的关键要素; ⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。由两位评价员独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如有分歧，则进行讨论向第三位评价员询问。

1.4纳入研究的文献质量评价

由两位评价员按照Newcastle-Ottawa scale (NOS)量表评价纳入研究的偏倚风险。

1.5统计分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用比值比(odds ratio, OR)作为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI，采用森林图表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，必要时进行亚组分析。采用倒漏斗图评价其发表偏倚。Meta 分析检验水准为α=0.05。

2　结果

2.1文献检索结果

初检出相关文献 173 篇，经逐层筛选后，最终纳入23 个研究[8-30]，其中国外研究19项、国内研究4项，共7 673例患者。文献筛选流程及结果见图 1。

图1　文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征和研究质量评价

纳入的研究除Bassiouny等[10]的研究为随机对照研究外，其余22个均为回顾性对照研究，故文献质量采用NOS量表评分。纳入研究的基本特征及文献质量NOS评分见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1卒中或TIA事件发生率固定效应模型的Meta分析显示，达比加群酯组卒中或TIA事件发生率与华法林组比较，差异无统计学意义[OR=1.0，95%CI：0.60～1.68，P=0.99]。见图2。漏斗图基本对称，提示无发表偏倚。见图3。

2.3.2大出血事件发生率固定效应模型的Meta分析显示，达比加群酯组大出血事件发生率与华法林组比较，差异无统计学意义[OR=0.79，95%CI:0.52～1.19，P=0.25]。见图4。漏斗图基本对称，提示无发表偏倚。见图5。

2.3.3小出血事件发生率固定效应模型的Meta分析显示，达比加群酯组小出血事件发生率较华法林组降低，差异有统计学意义[OR=0.71，95%CI：0.57～0.87，P=0.001]。见图6。漏斗图基本对称提示无发表偏倚。见图7。

3　讨论

达比加群酯为直接凝血酶抑制剂，其竞争性结合凝血酶与纤维蛋白的结合位点,从而阻断了凝血瀑布的最后步骤，抑制血栓的形成。与传统的抗凝药华法林相比，达比加群酯个体差异性小、起效快、不通过细胞色素P450系统代谢，受其他药物影响小，不需要频繁监测凝血指标，临床应用依从性较好。RE-LY试验纳入18 113例非瓣膜性房颤患者，研究结果显示：达比加群酯150 mg组卒中或TIA风险较华法林组降低34%，大出血发生率与华法林组比较无明显区别；达比加群酯110 mg组抗凝治疗卒中和/或TIA风险与华法林组比较无明显区别，大出血事件发生风险降低20%[5]。同时，亚组分析显示，达比加群酯150 mg组降低卒中或TIA风险的优势与房颤类型无关[31]。近年房颤相关指南[2,6-7]推荐达比加群酯作为非瓣膜性房颤的新型口服抗凝药，其疗效和安全性已经得到临床的认可。

导管射频消融是房颤复律的重要治疗措施，较传统的抗心律失常措施有更高的转复律和更低的复发率[32]。由于目前接受导管射频消融的房颤患者占房颤总人群的比例仍偏低，达比加群酯在导管射频消融围术期抗凝治疗的有效性和安全性尚缺乏大样本、多中心的RCT研究证据。本研究纳入23项随机对照及非随机对照研究，国外研究19项，国内研究4项，总样本量7 673例，其中达比加群酯组3 109例，华法林组4 564例。经Meta分析显示，与华法林相比，导管射频消融围术期使用达比加群酯抗凝，脑卒中或TIA发生率无明显区别，大出血事件发生率无明显区别，小出血事件发生率显著降低，显示达比加群酯可安全有效地用于房颤导管射频消融围术期的抗凝治疗。本研究纳入的人群均为肾功能无明显异常的人群，Blech等[33]研究显示达比加群酯不通过细胞色素P450系统代谢，80%的达比加群酯以原型形式通过肾脏排泄；肾功能异常的患者，达比加群酯在体内血药浓度明显升高。对于中度肾功能不全房颤患者(CrCl 30～50 mL/min)达比加群酯的服药剂量推荐改为110 mg，2次/d；对于重度肾功能不全患者(CrCl<30 mL/min)，不推荐使用达比加群酯，改用华法林抗凝或肝素抗凝治疗。对于达比加群酯用药方案，仅有Kaseno等[14]与Nin等[20]两项研究采用单一110 mg剂量，多数研究根据CHADS2评分决定患者的口服剂量，因此尚没有足够的样本量对不同达比加群酯剂型与华法林进行亚组分析。对>75岁的老年患者，导管消融围术期是否可以进一步降低剂量，国外尚无相关研究，国内江云东等[27]采用达比加群酯55 mg，2次/d的抗凝治疗方案，该组与华法林组均未出现大出血事件，脑卒中或TIA以及小出血事件经Fisher精确检验，两组发生率差异无统计学意义，但由于样本量较小，尚不能说明对于高龄老年患者可以进一步降低达比加群酯剂量。

表1　纳入研究的基本特征与NOS评分

a ：卒中风险CHADS2评分；b：卒中风险CHA2DS2-VASc评分；—：无该数据

图2　达比加群酯组与华法林组脑卒中或短暂性脑缺血发作风险比较的Meta分析

图3　达比加群酯组与华法林组脑卒中或短暂性脑缺血发作事件漏斗图

图4　达比加群酯组与华法林组大出血风险比较的Meta分析

图5　达比加群酯组与华法林组大出血事件漏斗图

图6　达比加群酯组与华法林组小出血风险比较的Meta分析

图7　达比加群酯组与华法林组小出血事件漏斗图

局限性：① 由于各项研究房颤导管射频消融样本量相对较少，多数研究均选择非随机病例对照的设计方案，仅一项研究[10]采用随机对照临床试验，总体质量偏低，结果的可靠性仍需大型随机临床对照研究进一步证实；② 各项研究达比加群酯110 mg、150 mg剂量的临床数据无法提取，无法对两个剂量进行亚组分析。

结论：达比加群酯对房颤导管消融围术期抗凝疗效和大出血并发症的发生率与华法林无明显区别，小出血并发症的发生率较华法林降低，可安全有效地用于房颤导管消融围术期抗凝治疗。然而，达比加群酯抗凝治疗的有效性和安全性有待大型随机临床对照研究进一步证实。

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Efficacy and safety of dabigatran perioperative anticoagulation for patients undergoing catheter ablation of non-valvular atrial fibrillation: a Meta-analysis

ZhengWei-ping1,ChenFeng1,LiYong-kun2,LinKai-yang1,JiangYun1

(1. Fujian Provincial Emergency Center, Provincial Clinical Medical College of Fujian Medical University; 2. Department of of Neurology, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou Fujian 350001, China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of dabigatran perioperative anticoagulation for patients undergoing catheter ablation of non-valvular atrial fibrillation. MethodsWe collected research literature of randomized controlled trials (RCTs) or non-RCTs about perioperative anticoagulation for patients undergoing catheter ablation of non-valvular atrial fibrillation from databases including PubMed, EMbase, The Cochrane Library (Issue 2, 2016), CMB, CNKI, Wanfang and VIP with computer. Two evaluators independently screened literatures, extracted data and assessed the bias risk of included studies, and then performed Meta-analysis by using software of RevMan 5.3. ResultsA total of 23 studies involving 7 673 patients were finally enrolled in Meta-analysis. It showed no statistically significant difference in the incidence of cerebral apoplexy or transient cerebral ischemia between dabigatran and warfarin groups(OR=1.0, 95%CI：0.60-1.68,P=0.99), and so did the incidence of hemorrhoea event(OR=0.79, 95%CI：0.52-1.19,P=0.25). The incidence of minor hemorrhoea event in dabigatran group was significantly decreased than that in warfarin group(OR=0.71, 95%CI：0.57-0.87,P=0.001). ConclusionThere was no significant difference in the efficacy of perioperative anticoagulation for patients undergoing catheter ablation of non-valvular atrial fibrillation and incidence of complication of hemorrhoea between dabigatran and warfarin. For patients taking dabigatran, the incidence of complication of minor hemorrhoea is reduced if compared with those taking warfarin.

dabigatran; warfarin; atrial fibrillation; catheter ablation; anticoagulation

国家临床重点专科建设项目(急诊医学2012) ；国家自然科学基金资助项目(81670455)

350001 福建 福州， 福建医科大学省立临床医学院，福建省急救中心(郑炜平， 陈锋，林开阳，江芸)； 福建省立医院神经内科(李永坤)

郑炜平，副主任医师，主要从事心血管内科及无创电生理检查。

陈锋，E-mail：cf9066@126.com；李永坤，E-mail：liyongkun721@vip.sina.com

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.05.007

2016-09-18)(本文编辑：郭欣)

R541.7

A

2095-9354(2016)05-0334-08