七叶皂苷钠致心血管系统损害分析

朱勇，马敏康，王泳俨，胡云莉，梁锦锋，周耘

（1.浙江省药品化妆品审评中心，浙江杭州310012；2.中国人民解放军后勤工程学院，重庆400014）

七叶皂苷钠致心血管系统损害分析

朱勇1，马敏康1，王泳俨2，胡云莉1，梁锦锋1，周耘1

（1.浙江省药品化妆品审评中心，浙江杭州310012；2.中国人民解放军后勤工程学院，重庆400014）

目的加强注射用七叶皂苷钠临床使用过程中的药品不良反应（ADR）监测，保障临床用药安全。方法回顾性分析国家药品不良反应监测系统浙江省平台2008年至2015年上报的涉及注射用七叶皂苷钠的ADR报告。结果共收集相关ADR报告1 172份，最常见的ADR为以静脉炎为主要表现的心血管系统损害，但使用注射用七叶皂苷钠后引起的心率及心律紊乱亦应引起重视。结论临床使用注射用七叶皂苷钠应加强监测，尤其应对该药的心血管毒性予以高度重视，确保患者用药安全。

七叶皂苷钠；药品不良反应；心血管损害

七叶皂苷钠是从七叶树干燥的种子中提取的三萜皂苷的钠盐，具有抗炎、抗渗出、消肿及抗氧自由基的神经保护等作用［1］。目前临床常用剂型为注射剂，主要用于脑水肿、创伤或手术所致肿胀，也用于静脉回流障碍性疾病，且仍在研究其新的应用领域［2-4］。查询国家食品药品监督管理总局（CFDA）数据库，目前国内生产注射用七叶皂苷钠的企业共15家，31个批准文号，主要产品规格为5，10，15 mg。随着临床使用的日益增多，药品不良反应（ADR）也逐渐受到重视，最新研究显示，该药可诱发斑马鱼较严重的心血管毒性，表现为心包水肿、心率显著变慢、血流变慢和血流缺失，提示该药对心脏有一定毒性［5］。笔者对2006年至2013年国家药品不良反应监测系统浙江省数据库收集到的1 172例注射用七叶皂苷钠ADR报告进行了统计和分析，旨在为临床合理用药过程中加强心血管毒性方面的监测提供警示。

1　资料与方法

1.1资料来源

以“注射用七叶皂苷钠”为，检索国家药品不良反应监测系统浙江省数据平台2008年1月1日至2015年12月31日上报的ADR报告，共1 172份。

1.2方法

采用回顾性研究方法，分别从注射用七叶皂苷钠致ADR患者的年龄、原患疾病、临床表现进行了描述性统计分析。其中ADR名称及其累及系统/器官根据世界卫生组织（WHO）ADR术语集命名。

2　结果与分析

2.1结果

2.1.1患者年龄

1 171例注射用七叶皂苷钠所致不良反应病例中，一般ADR 1 121例（95.65%），严重ADR 50例（4.27%），一般ADR例数远多于严重ADR，并出现死亡1例（0.09%）；年龄小于1岁的患儿4例，年龄不小于65岁的患者181例；其中15～44岁人群发生ADR占多数（45.73%），其次为45～64岁人群（36.95%）；65岁及其以上年龄人群发生严重ADR占比最高（1.45%）。详见表1。

表1　注射用七叶皂苷钠所致ADR年龄分布情况［例（%），n=1 172］

2.1.2原患疾病

七叶皂苷钠具有抗渗出、消肿胀、增加静脉张力、改善静脉回流、改善循环、促进脑功能恢复等作用，临床主要用于脑水肿、创伤或手术所致肿胀。由于注射用七叶皂苷钠适用于创伤或手术肿胀的特殊性，其原患疾病种类以各类骨折及脑出血等为主，基本与注射用七叶皂苷钠的适应证相符。原患疾病排名前10疾病例次详见表2。

表2　原患疾病分布情况（前10名）

2.1.3ADR累及系统/器官及主要临床表现

1172例ADR报告中，有ADR临床表现的共1509例次，参照《WHO药品不良反应术语集》中的累及系统/器官损害进行分类汇总，结果见表3。其中皮肤及其附件损害占比最高，主要不良反应表现为皮疹及瘙痒；其余依次为心外血管系统损害、用药部位损害、全身性损害、胃肠道系统损害等。涉及心血管系统损害的主要为心外血管系统损害，临床表现主要为静脉炎；涉及心率及心律异常的ADR报告共6例，临床表现主要为心悸。

2.2分析

2.2.1年龄分布

注射用七叶皂苷钠所致ADR多发于15～44岁年龄段患者，此年龄段的人群正处于青壮年期，罹患外伤疾病几率较高；注射用七叶皂苷钠临床多用于骨折患者，与其适应证相符。严重ADR高发于高龄患者，且年龄越大，发生率越高，主要是由于患者随年龄增大，机体抵抗力明显减弱，生理功能退化，对该注射剂中的药物成分耐受性降低，从而引发ADR。

2.2.2累及系统/器官及主要临床表现

由ADR累及系统/器官及主要临床表现来看，注射用七叶皂苷钠所致ADR以皮肤及其附件损害为主，但ADR中最多见的却为静脉炎，属心血管系统损害，与文献［6-7］报道一致。药物性静脉炎通常是由于静脉滴注的药物浓度较高、刺激性较大或细胞毒性较强等因素造成血管内皮损伤［8］。而注射用七叶皂苷钠引起静脉炎可能还与溶液配制过程pH过低、药物中微粒等因素有关［9］。

药物因心血管毒性而导致最终撤市的比例约为10%［10］。而文献［5］提示注射用七叶皂苷钠可诱发斑马鱼较严重的心血管毒性，统计分析文献中关于注射用七叶皂苷钠与心血管毒性相关的不良反应数据后发现，文献［6］中临床表现为心动过缓者共21例（2.97%）；文献［7］中临床表现为心悸19例，心律失常1例，心动过速1例，心跳呼吸骤停1例，共22例（1.55%），均与心率与心律紊乱相关；文献［11］中临床表现为心动过缓3例（9.68%）；文献［12］中临床表现为心悸2例（1.2%）；姚鲁也等［13］曾于2001年报道过《β-七叶皂苷钠致心动过缓6例》；由表3可见，临床表现为心悸6例（0.40%）。可见，注射用七叶皂苷钠存在心率与心律紊乱相关的ADR，同斑马鱼给药后一样表现出一定的心血管毒性，但ADR发生并不明显，故未能引起人们足够的重视。

2.2.3药品说明书

目前，国内注射用七叶皂苷钠说明书中ADR信息均为：可见注射部位局部疼痛、肿胀，经热敷可使症状消失；偶有过敏反应，可按药物过敏处理原则治疗。与文献［6-7］报道中所列的ADR表现均有较大出入。国家食品药品监督管理总局曾于2006年2月发布了《关于修订注射用七叶皂苷钠说明书的通知》（国食药监注［2006］70号），要求相关企业按照要求修订说明书，此后一直未有相关企业结合ADR数据提出修改说明书安全性信息的申请，时至今日，现有说明书安全性信息已不能满足实际需求。

表3　注射用七叶皂苷钠所致ADR累及系统/器官及主要临床表现

2.2.4合理用药

由表3可见，注射用七叶皂苷钠的ADR主要为静脉炎等静脉损伤，皮疹等过敏反应，以及心悸等心血管系统损害。

出现静脉炎等静脉损伤的可能原因为：静脉给药对血管刺激大，药物本身的刺激性和药物中的微粒可能引起静脉炎［14］；注射用七叶皂苷钠推荐静脉使用最大日剂量为20 mg，顾家富等［15］发现，若日剂量超过30 mg，临床疗效并未提高，ADR却明显增加，每日用量大及溶液浓度高是临床应用七叶皂苷钠导致静脉炎的重要原因之一；正常人体血液pH为7.35～7.45，在此范围以外的溶液均会干扰血管内膜的正常代谢和机能，对血管内皮细胞造成损伤，导致静脉炎的发生。故在临床使用中应注意选择合适的剂量和配液浓度［16］；只能静脉用并宜选用较粗的静脉，避免使用血循环较差部位；输液过程中应密切观察，若发生ADR应及时处理。

过敏性反应是注射用七叶皂苷钠常见不良反应，可能与该药含有七叶皂苷钠A，B，C，D 4种成分有关。此外，在提取过程中很难除尽植物药中的过敏原，药中含有的少量糖元、苷元、脱酰基的降解产物和其他杂质，一旦进入体内就会造成组织损伤或生理功能紊乱。说明书未要求用前作皮肤过敏试验，只说明偶有过敏反应。故在用药前应关注患者有无药物过敏史，输液过程中密切观察过敏反应，一旦出现异常应立即停药并配合抗过敏治疗。

鉴于该药可诱发斑马鱼较严重的心血管毒性，表现为心包水肿、心率变慢、血流变慢和血流缺失，提示该药对心脏有一定毒性［5］。同时，临床也表现出心悸等心血管系统ADR，故在使用前应详细了解患者原患疾病情况，特别是原有心脏疾病患者应慎用或不用，在输液过程中密切观察患者的生命体征变化，做到早发现、早处理，以免影响患者预后。

注射用七叶皂苷钠为中药注射剂，质量差异导致该药品ADR发生有差异性，加之生产企业不同，发生ADR风险亦具有差异性［17］，故建议临床加强不良反应的检测、管理与研究，为临床合理用药提供依据，以提高用药安全性。

3　结语

建议注射用七叶皂苷钠生产企业能按照《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号），结合企业主动收集和国家药品不良反应监测中心定期反馈的数据，及时修改产品说明书，完善产品安全性信息，并将修改情况及时向临床医务人员进行宣传及贯彻，以保证用药安全。

医生在开具处方时，应详细了解患者原患疾病情况，特别是对于临床原有心脏疾病患者应慎用或不用，加强用药过程监测和宣教。

建议临床医务人员在给患者用药时能选用合适的溶剂、控制好输注滴速和液体温度，加强输液巡查，对发现的ADR及时采取应对措施。

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Analysis of Cardiovascular System Damage by Sodium Aescinate

Zhu Yong1，Ma Minkang1，Wang Yongyan2，Hu Yunli1，Liang Jinfeng1，Zhou Yun1
（1.Zhejiang Center for Drug&Cosmetic Evaluation，Hangzhou，Zhejiang，China310012；2 PLA Logistics Engineering College，Chongqing，China400014）

ObjectiveTo pay more attention to the adverse drug monitoring of the Sodium Aescinate（SA）for Injection during the clinical use and to guarantee its safety use.M ethodsThe adverse drug reports from the national drug adverse monitoring system of Zhejiang province from 2008 to 2015 were investigated and analyzed.Results1 172 relevant reports were collected，and the most common ADR was cardiovascular system damage，represented as phlebitis，whereas heart rate and heart rate turbulence caused by the SA was also a matter of concern.ConclusionIn order to guarantee the safety of patients，clinical inspection should strengthen during the use of SA，especially recognize the cardiovascular toxicology of SA.

sodium aescinate；adverse drug reaction；cardiovascular system damage

R954；R969.3

A

1006-4931（2016）18-0073-04

浙江省食品药品监管系统科技计划项目，项目编号：2014002。

朱勇，男，大学本科，主管药师，主要从事药品不良反应监测与评价工作，（电子信箱）johnzhuhz@ 163.com；梁锦锋，男，博士研究生，高级工程师，主要从事药品审评与评价工作，本文通讯作者，（电子信箱）liangwind@sohu.com。

（2016-03-01）