注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合阿维A治疗中重度斑块状银屑病的疗效和安全性观察

王维宁 方栩 黄琼

200040上海，复旦大学附属华山医院皮肤科

·药物与临床·

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合阿维A治疗中重度斑块状银屑病的疗效和安全性观察

王维宁 方栩 黄琼

200040上海，复旦大学附属华山医院皮肤科

最近传统系统用药和生物制剂联合用于治疗银屑病。维A酸作为非免疫抑制剂，不会增加生物制剂毒性风险，成为联合治疗的良好选择之一。肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）抑制剂目前作为治疗中重度银屑病的二线用药，主要应用于银屑病患者对传统系统治疗不能耐受、禁忌和（或）无效时，但较昂贵的价格限制了其使用［1］。我们采用低剂量TNF-ɑ抑制剂联合阿维A治疗中重度银屑病，试图在保证疗效的基础上，降低患者的经济负担。

一、研究对象

病例来自2012年1月至2013年5月复旦大学附属华山医院皮肤科门诊。入选标准：中、重度寻常性斑块状银屑病，年龄18～65岁；病程≥6个月；受损体表面积≥10%，PASI评分≥10；以前至少接受过1次局部或全身治疗，但效果不佳；育龄期妇女妊娠试验阴性；自愿签署知情同意书。排除标准：有其他活动性皮肤疾病影响病情评估者；4周内接受过研究性药物、生物制剂、免疫抑制剂（包括甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松）或光疗治疗者；2周内接受过糖皮质激素、维生素D衍生物、煤焦油等外用治疗；1周前接受过大剂量抗生素治疗；确认阿维A治疗无效或过敏者；有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变和脱髓鞘疾病或病史者；孕妇、哺乳期妇女；正处于严重的局部或全身急、慢性感染期间，或有结核病史者；转氨酶高于正常值上限1.5倍以上；恶性肿瘤患者或有肿瘤家族史者。

二、研究方法

1.分组：研究者根据受试者入组时间顺序分配到相应的治疗组。分组方案：联合组10例，皮下注射益赛普25mg/周，口服阿维A 20 mg/d；益赛普组10例，皮下注射益赛普50 mg/周；阿维A组11例，口服阿维A 20 mg/d。疗程12周。以上药品均由上海中信国健药业股份有限公司提供。

2.疗效评估：计算治疗前和治疗后第4、8、12周的银屑病皮损面积和严重度指数（PASI），评定PASI改善达到50%、75%和 90%（PASI50、PASI75和 PASI90）的受试者比例，PASI改善＜50%为无效。计算治疗前和治疗后第4、8、12周的皮肤病生活质量指数（DLQI），评定银屑病对患者生活质量影响的变化。

3.安全性评价：治疗前和治疗第4、8、12周随访时测量体温、脉搏、呼吸和血压，检测血常规、肝肾功能；治疗前及治疗第12周检测尿常规、尿妊娠试验（育龄期妇女）、X线胸片、心电图检查等，治疗前做T-spot和HIV检测。详细记录不良事件的发生时间、严重程度、频度、持续时间、采用措施与结局、是否终止治疗。

4.统计学分析：采用SAS统计分析软件。采用双侧检验，P≤0.05为差异有统计意义。符合正态分布的计量资料用±s表示，计量资料采用t检验和方差分析、多重比较；计数资料采用Personχ2检验，当不满足χ2检验条件时，用Fisher确切概率法检验。

三、结果

1.一般情况：31例患者参加本试验，包括27例男性和4例女性，29例完成全部12周的治疗，阿维A组1例因口唇干、1例因口唇干合并脓疱和耳聋脱落。三组间脱落率、剔除率、年龄、性别、治疗前病情和病程等差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.各组治疗后PASI50、PASI75和PASI90比较：联合组治疗第4周时达PASI50的患者比例和治疗第8周时达PASI75的患者比例均稍高于其他两组；第12周时联合组达PASI50的患者比例与益赛普组相当，益赛普组达PASI90的患者比例稍高于其他组，但3个时间点达到PASI50、PASI75和PASI90患者比例各组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

3.DLQI比较：治疗第4、8和12周，各组DLQI值均有所减少，联合组由治疗前15.700±8.616分别降至12.900±7.549、10.700± 7.631、9.400± 5.739，益赛普组由 17.70±6.929降至 12.800±5.653、9.900±7.141、7.100±5.280，阿维A组由 15.360±4.433降至 12.890±3.296、10.440±4.216、9.670±5.385，各组内治疗后各时间点与治疗前比较差异均有统计学意义（均P＜0.01）。多重比较显示，治疗第4、8和12周，各组之间DLQI减少值差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

4.安全性评估：治疗12周，联合组出现口唇干燥3例，急性胃肠炎1例，毛囊炎1例，口角炎1例，小关节痛1例，血小板升高1例，白细胞升高2例，肝功能异常3例；益赛普组上呼吸道感染2例，眩晕1例，嗜睡1例，失眠1例，瘙痒1例，尿蛋白异常1例，尿糖异常2例，白细胞升高2例，肝功能异常5例；阿维A组口唇干5例，上呼吸道感染1例，足癣1例，耳聋1例，皮疹处出现脓疱1例，血小板升高2例，肝功能异常2例。除阿维A组1例患者因口唇干、1例因口唇干合并脓疱和耳聋退出治疗外，其他患者均未因不良反应停药。急性胃肠炎、上呼吸道感染均无发热，患者自行用抗生素或抗病毒中成药治疗1～3 d后症状均消失。

表1 各组银屑病患者治疗后不同时间达PASI50、PASI75和PASI90的例数

四、讨论

随着对银屑病发病机制的研究深入和生物工程技术的发展，阻断免疫异常的靶向生物制剂如融合蛋白、单克隆抗体、重组细胞因子等应用于其治疗取得良好效果，且不良反应少，给传统治疗效果不佳的银屑病患者带来了新的希望。益赛普是由人TNF-ɑ受体p75的胞外部分与人IgG1 Fc段构成的完全二聚体，平均半衰期4.8 d。其在体内可与血清中可溶性TNF-ɑ高效结合，阻断TNF-ɑ与细胞表面TNF受体结合，降低其生物活性［2］。益赛普治疗中、重度寻常性银屑病的临床疗效和安全性的多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的临床试验显示，益赛普比甲氨蝶呤起效快，治愈率高，且毒性反应小［3］。目前益赛普已用于难治性银屑病的治疗,进一步证实其疗效显著，起效快，安全性好。但价格昂贵限制了其使用。我们期望通过采用低剂量益赛普联合阿维A治疗中、重度银屑病患者，达到良好的治疗效果，同时减轻患者的经济负担。

本研究虽然显示，联合组第12周时达PASI50的患者比例与益赛普组相当，略优于阿维A组，但差异无统计学意义。但 Gisondi等［4］的研究显示，阿维 A（0.4 mg·kg-1·d-1）联合依那西普（25 mg/周皮下注射）组和单独依那西普组效果相当，且显著优于单独阿维A组，特别是第24周后联合治疗组达到PASI75的患者比例为44%（8/18），单独依那西普组为45%（10/22），这与既往随机临床研究中单独依那西普25 mg每周2次治疗24周的的效果相似（44%～45%）［5-6］，而单独阿维A组仅为30%（6/20）。本研究例数较少可能是造成与既往研究结果差异的原因。在我们的研究中无论联合还是单独阿维A治疗组，患者均出现口干症状，其是影响患者生活质量的重要因素，1例因此退出试验。虽然益赛普单独治疗组肝功能异常人数略多，但异常程度均低于阿维A组。

我们的研究虽然没有显示益赛普和维A联合与单独应用之间疗效存在统计学差异，但仍然提示半量益赛普联合阿维A治疗可达到全量益赛普的功效，且患者的耐受性好，为银屑病的长期治疗提供新的策略。

［1］中华医学会皮肤性病分会银屑病学组.中国银屑病治疗专家共识（2014版）［J］.中华皮肤科杂志,2014,47（3）:213-215.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.03.017.Psoriasis Group of Chinese Society of Dermatology.Consensus on the treatment of psoriasis in China（2014）［J］.Chin J Dermatol,2014,47（3）:213-215.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.03.017.

［2］Wooley PH,Dutcher J,Widmer MB,et al.Influence of a recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor FC fusion protein on type II collagen-induced arthritis in mice［J］.J Immunol,1993,151（11）:6602-6607.

［3］黄琼,杨勤萍,方栩,等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗寻常性银屑病多中心、随机、双盲试验［J］.中华皮肤科杂志,2007,40（11）：655-658.DOI:10.3760/j.issn:0412-4030.2007.11.001.Huang Q,Yang QP,Fang X,et al.Treatment of psoriasis vulgaris with a recombinant human tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein:a multicentre,randomized,double blind trial［J］.Chin J Dermatol,2007,40 （11）：655-658.DOI:10.3760/j.issn:0412-4030.2007.11.001.

［4］Gisondi P,Del GM,Cotena C,et al.Combining etanercept and acitretin in the therapy of chronic plaque psoriasis:a 24-week,randomized,controlled,investigator-blinded pilot trial［J］.Br J Dermatol,2008,158 （6）:1345-1349.DOI:10.1111/j.1365-2133.2008.08564.x.

［5］Leonardi CL,Powers JL,Matheson RT,et al.Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis［J］.N Engl J Med,2003,349（21）:2014-2022.DOI:10.1056/NEJMoa030409.

［6］Papp KA,Tyring S,Lahfa M,et al.A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis:safety,efficacy,and effect of dose reduction［J］.Br J Dermatol,2005,152 （6）:1304-1312.DOI:10.1111/j.1365-2133.2005.06688.x.

黄琼，Email：blueqiong@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.020

2015-11-03）

（本文编辑：尚淑贤）