肿瘤坏死因子α基因⁃308位点多态性与寻常痤疮相关性的M eta分析

仓田 王宝玺 龚向东 李奇 徐浩翔 刘毅

210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院皮肤科（第二作者现在中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院皮肤科）

·M eta分析·

肿瘤坏死因子α基因⁃308位点多态性与寻常痤疮相关性的M eta分析

仓田 王宝玺 龚向东 李奇 徐浩翔 刘毅

210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院皮肤科（第二作者现在中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院皮肤科）

目的应用Meta分析探讨肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）⁃308位点G/A多态性与寻常痤疮易感性的相关性。方法检索PUBMED、EMBASE和CNKI数据库自建库以来（分别是1948、1974、1994年）至2015年8月20日收录的相关文献，按照纳入与排除标准筛选出关于TNF⁃α基因⁃308位点多态性与寻常痤疮相关性的病例-对照研究文献，进行文献质量评价和数据提取，采用Stata12.0软件进行分析。结果共纳入7项研究，包括986例痤疮患者和1 074例健康对照。总体分析未发现TNF⁃α⁃308位点G/A多态性和寻常痤疮有显著相关性。结论TNF⁃α⁃308位点G/A多态性与寻常痤疮无显著相关性。

寻常痤疮；肿瘤坏死因子α；多态性，单核苷酸；Meta分析

肿瘤坏死因子（TNF）是一种重要的促炎症反应因子，启动子中rs1800629（通常被称为TNF⁃α⁃308）被报道和多种炎症性以及自身免疫性疾病相关［1⁃7］。迄今为止有多篇关于TNF⁃α启动子区域单核苷酸多态性与寻常痤疮发病相关性的报道，但结果并不一致［8⁃14］。为了更深入地了解TNF⁃α⁃308位点G/A多态性在寻常痤疮易感性中的作用，我们对相关研究进行Meta分析。

一、资料与方法

1.文献检索策略：检索PUBMED、EMBASE和CNKI数据库自建库（分别是1948、1974和1994年）至2015年8月20日收录的有关TNF基因多态性与寻常痤疮发病关系的文献。使用主题词和自由词检索英文数据库，检索式为“Acne vulgaris/genetics”［Mesh］AND（“Polymorphism,SingleNucleotide”［Mesh］OR“Genotype”［Mesh］OR“Alleles”［Mesh］OR“Genetic Variation”［Mesh］OR“Polymorphism，Genetic”［Mesh］OR“Genetic variant”OR“Genetic variants”）AND（“TNF⁃α”OR“Tumor necrosis factor⁃alpha”），自由词检索为（“TNF⁃α”OR“Tumor necrosis factor⁃alpha”）AND“Polymorphism”AND“Genotype”AND“Alleles”AND“Genetic Variation”AND“Genetic variant”AND“Genetic variants”AND“Acne vulgaris”。中文检索式：寻常痤疮AND（基因型OR基因变异OR等位基因OR多态OR单核苷酸）AND（TNF⁃αOR肿瘤坏死因子α）。通过阅读题目、摘要、全文和引文筛选文献。

2.纳入与排除标准：纳入标准：①关于TNF⁃α基因⁃308位点多态性与寻常痤疮关系的文献；②病例对照研究；③研究基于没有亲缘关系的个体；④从文献中可获得患者组和对照组的基因型分布数据供计算比值比（OR）及其95%可信区间；⑤对照组基因型分布须满足遗传基因平衡定律（Hardy⁃Weinbergequilibrium，HWE）。

排除标准：对相同群体的重复研究。

3.文献质量评价：两名研究者根据纳入标准和排除标准分别独立评价文献质量。不一致的结论由双方进一步讨论，如仍不一致则交由遗传学和皮肤性病学专家再次评价。

4.数据提取：对于不同人种研究的文献，以人种的不同分别进行提取。对纳入Meta分析的最小研究数量不做限制。

5.数据分析：计算OR及其95%置信区间（CI）以评估TNF⁃α⁃308G＞A基因多态性与寻常痤疮的关联强度。分别研究以下对比模型的相关性强度：等位基因（A比G），主导模型（AA+GA比GG），隐性模型（AA比GG+GA）以及纯合子模型（AA比GG）。根据人种进行亚组分析以评估人种效应。使用卡方检验为基础的Q⁃检验进行异质性以及I2值分析。

如果Q⁃检验的P值＜0.10表明研究之间存在异质性。I2值为0～25%为不存在异质性，25%～50%为存在轻度异质性，50%～75%为存在中度异质性，75%～100%为存在高度异质性。异质性在中度以下者，使用固定效应模型进行计算，否则使用随机效应模型计算。如果异质性较大，使用敏感性分析挖掘异质性的来源。使用漏斗图和Egger′s线性回归检测各篇文献的发表偏倚。漏斗图不对称提示可能存在发表偏倚。Egger′s检验中P值小于0.05被认为发表偏倚具有统计学显著性。统计分析采用Stata Version 12.0软件。显著性检验水平设定为0.05。

二、结果

1.文献的纳入和排除结果：经检索得到13篇文献。通过阅读标题和摘要，初步排除文献4篇，剩余9篇阅读全文，排除2篇综述，最终纳入7篇，包括986例患者和1 074例对照。见表1。

2.文献的异质性检验：TNF⁃α⁃308位点等位基因（A比G）异质性检验显示总体异质性高（总体：I2=83.9%，P=0.000），根据人种进行亚组分型后，异质性降为中等可以接受（亚组：I2=59.4%，P=0.043），使用随机效应模型。

TNF⁃α⁃308位点主导模型（AA+GA比GG）异质性检验显示总体异质性高（总体：I2=85.7%，P=0.000），根据人种进行亚组分型后，异质性降为中等可以接受（亚组：I2=72.3%，P=0.006），使用随机效应模型。

TNF⁃α⁃308位点隐性模型（AA比GG+GA）异质性检验显示总体和人种亚组分型后异质性均低，没有显著异质性（总体：I2=0，P=0.495；亚组：I2=0，P=0.695），使用固定效应模型。

TNF⁃α⁃308位点纯合子模型（AA比GG）异质性检验显示总体和人种亚组分型的异质性均低，没有显著异质性（总体：I2=11.4%，P=0.342；亚组：I2=0.0%，P=0.753），使用固定效应模型。

3.Meta分析结果：在总体分析中未发现TNF⁃α⁃308位点等位基因A和寻常痤疮相关。见图1、2。

4.敏感性分析：对异质性较大的TNF⁃α⁃308位点等位基因（A/G）和主导模型（AA+GA比GG）进行敏感性分析，结果显示，无单个研究显著影响结果，但剔除土耳其人的1项研究和蒙古人种的1项研究后，高加索人的5项研究结果更为稳定。

5.发表偏倚评价：使用Begg′s检验和Egger′s检验统计漏斗图的对称轴，未见显著发表偏倚。

三、讨论

本文总体分析显示，TNF⁃α⁃308G/A与痤疮发病无显著相关性，但是总体Meta分析中各研究之间存在较大的异质性，在将土耳其人、高加索人和蒙古人进行亚组分析后，异质性下降为中等。亚组分析显示，高加索人TNF⁃α⁃308位点等位基因与寻常痤疮发病未见明显关联。因土耳其人和蒙古人TNF⁃α⁃308位点A等位基因与寻常痤疮发病相关研究仅各1篇，不做进一步分析。

Baz等［8］研究显示，土耳其人TNF⁃α⁃308位点次等位基因A和寻常痤疮的发病相关，但严重程度与基因型没有明显相关性。对匈牙利人、波兰人以及西西里人的研究都显示，TNF⁃α⁃308G＞A和寻常痤疮之间缺乏联系［8⁃11］，与痤疮严重程度分级之间也无明显关联。由于痤疮是一个多因素疾病，推测其严重程度可能与其他因素有关，如环境因素和与人口相关的遗传特性。

表1 Meta分析纳入的各项研究特点

由于本研究纳入的蒙古人种样本量较小，确定TNF⁃α⁃308位点A等位基因与痤疮易感性的关系还需要更多涉及各种人种的大样本研究。

图1 TNF⁃α⁃308位点等位基因（A比G）与寻常痤疮相关性分析森林图

图2 TNF⁃α⁃308位点主导基因型（AA+GA比GG）与寻常痤疮相关性分析森林图

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Association between tumor necrosis factorα⁃308 G/A polymorphism and acne vulgaris:a meta⁃analysis

Cang Tian,Wang Baoxi,Gong Xiangdong,LiQi,Xu Haoxiang,Liu Yi

Department ofDermatology,Hospital ofDermatology,Chinese Academy ofMedical Sciencesand Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（the current affiliation of the second authorwas Department ofDermatology，Plastic Surgery Hospital，Chinese Academy ofMedical Sciencesand Peking Union MedicalCollege，Beijing 100144，China）

Wang Baoxi,Email:tiantiancang@126.com

Objective To assess the association between tumor necrosis factorα（TNF⁃α）⁃308 G/A polymorphism and the susceptibility to acne vulgaris by using ameta⁃analysis.M ethods Relevant literature was searched in the PubMed（1948-August 20,2015）,Embase（1974-August 20,2015）and CNKI（1994-August 20,2015）databases.According to the inclusion and exclusion criteria,case⁃control studieson the association between the TNF⁃α⁃308 G/A polymorphism and acne vulgariswere selected.Then,the quality of studieswas evaluated,datawere extracted,and statistical analysis was done by using Stata 12.0 software.Results Finally,7 eligible studies were included in this meta⁃analysis,which comprised 986 patients with acne vulgaris and 1 074 healthy controls.No significant association was observed between the TNF⁃α⁃308 G/A polymorphism and acne vulgaris.Conclusion There isno significantassociation between TNF⁃α⁃308G/A polymorphism and acne vulgaris.

Acne vulgaris;Tumornecrosis factor⁃alpha;Polymorphism,singlenucleotide;Meta⁃analysis

王宝玺，Email：tiantiancang@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2016.11.018

国家自然科学基金（81472905）

Fund program:NationalNatural Science Foundation ofChina（81472905）

2015⁃11⁃03）

（本文编辑：尚淑贤）