二甲双胍降低II型糖尿病患者胰腺癌发生率的Meta分析

刘砚墨

(浙江大学医学院附属邵逸夫医院下沙院区，浙江 杭州 310018)

·基础与临床研究·

二甲双胍降低II型糖尿病患者胰腺癌发生率的Meta分析

刘砚墨

(浙江大学医学院附属邵逸夫医院下沙院区，浙江 杭州 310018)

目的：系统评价二甲双胍与其他降糖药物降低II型糖尿病患者胰腺癌发生的有效性。方法检索The Cochrane Library、EMbase、PubMed数据库，收集二甲双胍治疗II型糖尿病患者过程中胰腺癌发生率的临床试验，按照纳入和排除标准筛选文献、提取资料及评价文献质量后，采用Stata12.0进行荟萃分析。结果最终纳入8个临床试验，共158699名II型糖尿病患者。荟萃分析结果显示，接受二甲双胍治疗的II型糖尿病患者胰腺癌的发生率比磺脲类药物低(HR=0.60，95%CI为0.34～1.04，P<0.001)，比接受胰岛素治疗的患者罹患胰腺癌可能性低(HR=0.59，95%CI为0.26～1.30，P<0.001)，也比接受其他非双胍类降糖药物治疗的患者可能性低(HR=0.79，95%CI为0.64～0.97，P=0.122)。结论与其他降糖药物相比，II型糖尿病患者接受二甲双胍降糖治疗有利于减少胰腺癌的发生率。

胰腺癌；二甲双胍；II型糖尿病；meta分析

Abstract: [Objective]To systematically evaluate the efficacy of metformin andother anti-diabetic drugs to protect type 2 diabetic patients from pancreatic cancer. [Method] We searched The Cochrane Library, EMbase and PubMed.The clinical trial of the incidence of pancreatic cancer in patients with type II diabeteswere collected.According to the inclusion and exclusion criteria,the datawere extracted and the quality of the literature wasevaluated.Data Analyses were conducted using Stata 12.0 software. [Result]The final analysis included 8 clinical trials, containing158699 patients. The results of meta-analyses showed thatmetformin was a better drug to protect type 2 diabetic patients from pancreatic cancer compared with sulfonylurea(HR, 0.60; 95%CI, 0.34-1.04,P<0.001), insulin(HR, 0.59; 95%CI,0.26-1.30，P<0.001),and otheranti-diabetic drugs(HR, 0.79; 95%CI, 0.64-0.97).[Conclusion]Metformin could reduced the pancreatic cancer risk in type 2 diabetic patients.

Keywords: pancreatic cancer;metformin;type 2 diabetes mellitus;meta-analysis

胰腺癌早期诊断困难(早期诊断率<5%)，进展迅速，且预后极差(5年生存率<5%)[1-2]。在中国，胰腺癌已成为临床上高病死率的恶性肿瘤之一。流行病学研究显示，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)可增加罹患胰腺癌的风险[3]。近年来降血糖药物在治疗和预防胰腺癌方面的作用受到了更多关注。二甲双胍作为胰岛素增敏剂常被用于II型糖尿病患者的治疗。目前研究表明，二甲双胍也可通过对胰腺癌细胞AMPK/mTOR轴、胰岛素/胰岛素样生长因子信号转导通路的抑制以及诱导细胞周期的停滞而抑制胰腺癌细胞增殖[4-5]。本研究旨在用系统评价方法探讨二甲双胍与其他非双胍类降糖药物相比，在减少II型糖尿病患者罹患胰腺癌方面的优势。

1 材料与方法

以Medline(1978-)、PubMed(1978-)和Cochrane(1998-)数据库为主要来源,检索词为metformin，pancreatic cancer和type 2 diabetes mellitus。

1.1 纳入标准

(1)均为评估二甲双胍影响胰腺癌发生率或死亡率的临床研究报告；(2)所纳入各研究相互独立，患者数据库无重叠，避免出现二次计算导致偏倚；(3)提供足够的临床研究数据用于评估二甲双胍及非双胍类降糖药物对II型糖尿病患者胰腺癌的保护作用。

1.2 排除标准

(1)综述、I型糖尿病和非糖尿病患者；(2)体外细胞及机制研究，个案报道；(3)参考MINORS的标准对文献进行质量评价，对质量差、重复报道、报道信息少以及数据描述不详的文献进行剔除。

1.3 质量评估

应用循证医学研究机构推荐的新纽卡斯尔-渥太华质量评估表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS)评分标准评估非随机对照研究的Meta分析资料，评分系统包括3个方面，患者选择(最高4分)、研究可比性(最高2分)及结果(最高3分)，总分超过5分即为高质量文献。

1.4 统计学处理

按照Meta分析的要求，应用Stata12.0版本进行数据整理。建立数据库并核校数据，对研究资料进行异质性检验(Q检验)，如同质性较好(P>0.10)，采用固定效应模型进行分析(M-H法)；若存在异质性(P<0.10)，分析其原因，如果存在临床异质性，进行亚组分析；当不能用临床及方法学异质性解释时，则采用随机效应模型(D-L法)进行分析，得出风险比(hazard ratio，HR)及其95%的可信区间(CI)。通过Funnel plot显示倒漏斗图，观察文献潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

最初检索获得107篇文献，阅读全文后纳入35篇文献，排除原因有文献类型为综述、个案报道、细胞及分子机制研究等。反复筛查排除重复报道、终点指标不详等内容后共纳入8篇临床研究[6-13]，其中1篇[10]为二次检索后得到，均为病例对照研究或队列研究。

2.2 纳入研究质量评估

如图和表所示，NOS评分提示纳入研究均为高质量文献(表1、表2)。随访资料完整，包括亚洲、欧洲及北美洲人群，各研究基线情况、治疗方案、周期、疗效评价等均衡可比，无明显临床异质性。纳入文献漏斗图分析显示发表性偏倚不大。见图1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 二甲双胍与磺脲类药物的对比研究 8个临床研究中6个报道了二甲双胍与磺脲类药物比较的数据，各研究间有统计学异质性(P<0.001，I2=94%)，排除临床及方法学异质性后采用随机效应模型对各研究的HR进行Meta分析显示，二甲双胍与磺脲类药物相比，在治疗II型糖尿病患者时，能明显减少胰腺癌的发生率，HR=0.60，95%CI为0.34～1.04，P<0.001。见图2。

2.3.2 二甲双胍与胰岛素的对比研究 5个临床研究报道了二甲双胍与胰岛素比较的数据，各研究间有统计学异质性(P<0.001, I2=89.2%)，排除临床及方法学异质性后采用随机效应模型对各研究的HR进行Meta分析显示，二甲双胍与胰岛素相比，能明显减少胰腺癌的发生率，HR=0.59，95%CI为0.26～1.30，P<0.001。见图3。

2.3.3 二甲双胍与非双胍类降糖药物的对比研究 5个临床研究报道了二甲双胍与非双胍类降糖药物比较的数据，各研究间有轻度统计学异质性(P=0.122，I2=45%)，采用固定效应模型对各研究的HR进行Meta分析显示，二甲双胍与非双胍类降糖药物相比，能明显减少胰腺癌的发生率，HR=0.79，95%CI为0.64～0.97，P=0.122。见图4。

表2 纳入研究的质量评估(NOS法)

图1 II型糖尿病患者使用二甲双胍与磺脲类药物并发胰腺癌的相关风险的meta分析

图2 II型糖尿病患者使用二甲双胍与胰岛素并发胰腺癌的相关风险的meta分析

研究年份n(T/C)平均年龄(岁)随访年限(年)降糖治疗方案对比及HR(95%CI)矫正参数Lee等[6]201111309/22948NA352二甲双胍：111(047，262)NALi等[7]2009973/86361NA磺脲类药物：178(069，456)二甲双胍：038(021，067)年龄、性别、种族、吸烟、喝酒、体重指数、肿瘤家族史Liao等[8]201149803/19921255963二甲双胍：085(039，189)胰岛素：068(036，127)磺脲类药物：096(041，226)慢性胰腺炎、年龄、胆结石、乙肝Sadeghi等[9]2012117/18564095二甲双胍：064(048，086)性别、年龄、肿瘤分期、CA19-9肿瘤指标Currie等[10]200931421/1750662242磺脲类药物vs二甲双胍：495(274，896)胰岛素vs二甲双胍：463(264810)年龄、性别、吸烟、恶性肿瘤病史Bodmer等[11]20112763/16578695NA二甲双胍：087(059，129)胰岛素：229(134，392)磺脲类药物：190(132，274)性别Walker等[12]2014536/86962NA磺脲类药物：112(058，214)二甲双胍：081(042，158)胰岛素：148(074，299)年龄、性别、其他的降糖药物Hsieh等[13]201261777/6773786148磺脲类药物vs二甲双胍：1594(0705，3619)胰岛素vs二甲双胍：0693(00875545)年龄、性别

图3 II型糖尿病患者使用二甲双胍与非双胍类降糖药物并发胰腺癌的相关风险的meta分析

图4 二甲双胍对于胰腺癌预防作用的Meta分析的发表偏倚

3 讨论

II型糖尿病已被作为罹患胰腺癌的一个独立危险因素。最近一篇关于糖尿病与胰腺癌的流行病学研究显示，糖尿病患者患胰腺癌的风险较正常人高1.94倍(RR:1.94，95%CI，1.66-2.27)[3]。Batty[14]等通过大样本的队列研究也发现空腹高血糖增加胰腺癌的发生率和死亡率。

二甲双胍是通过减少机体组织对胰岛素的抵抗，提高机体利用胰岛素降血糖的效率而降低糖尿病患者体内血糖。磺脲类药物和胰岛素均通过直接或间接地提高体内胰岛素浓度而起到降血糖作用，高的胰岛素浓度易刺激胰腺癌细胞的产生。体外细胞学水平的研究也证实，二甲双胍可通过对胰腺癌细胞AMPK/mTOR轴、胰岛素/胰岛素样生长因子信号转导通路的抑制以及诱导细胞周期的停滞而抑制胰腺癌细胞增殖[4-5]。

虽然很多流行病学调查及临床研究都支持二甲双胍对恶性肿瘤的预防作用，但与其他降糖药物相比，二甲双胍是否能更好地预防胰腺癌发生仍有争议。Meei-Shyuan Lee等[6]认为在降低胰腺癌发生率方面二甲双胍与其他降血糖药物无明显区别。Donghui Li等[7]认为二甲双胍比其他降糖药物更能降低糖尿病患者罹患胰腺癌的风险。

本研究通过检索与二次检索纳入8篇高质量的临床研究后认为，与磺脲类药物、胰岛素以及其他非双胍类降糖药相比，二甲双胍能有效降低糖尿病患者罹患胰腺癌的风险。双胍类药物在糖尿病患者，尤其是新发糖尿病患者中建议使用。

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Reductionofpancreaticcancerriskbymetforminintype2diabeticpatients:asystematicreviewandmeta-analysis

LIUYanmo

(Sir Run Run Shaw Hospital affiliated to Medical College of Zhejiang University, Hangzhou 310018，China)

R587.1

A

1672-0024(2016)01-0039-05

刘砚墨(1986-)，女，湖南新化人，硕士研究生，初级中药师。研究方向：糖尿病临床防治分析研究