高同型半胱氨酸血症与脑卒中研究进展

丁查文，　李春梅，　赵　楠综述，　刘　彬审校



高同型半胱氨酸血症与脑卒中研究进展

丁查文，李春梅，赵楠综述，刘彬审校

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是甲硫氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，其水平主要取决于日常饮食和维生素摄入状况。当叶酸和/或维生素B12缺乏会导致高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)，也可由遗传变异引起，如MTHFRC677T编码的N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变。已被证实HHcy与许多疾病相关，如在心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、肾功能不全、骨质疏松、肿瘤等疾病的发生或发展中可观察到升高的Hcy水平[1]。来自实验室及临床的诸多证据表明HHcy对心血管和神经系统有直接毒害作用。尽管HHcy在多种病理生理条件下被关注，但HHcy对脑卒中的影响仍缺乏共识，降低Hcy水平对脑卒中的临床意义观点不一。本文将对相关文献进行综述，了解HHcy与脑卒中的相关性。

1　Hcy体内代谢及影响因素

1.1Hcy体内代谢Hcy是体内必需氨基酸(甲硫氨酸)代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，其浓度主要取决于甲硫氨酸代谢中再甲基化和转硫化途径的动态平衡。再甲基化过程中，甲硫氨酸合成酶(methionine synthase，MS)以维生素B12(后称B12)作为辅因子，催化Hcy再甲基化为甲硫氨酸；而这一过程中所需的甲基由N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(N5，N10-methylenetetrahyrdofolate reductase，MTHFR)催化合成。转硫化途径中，胱硫醚β-合成酶(cystathionebeta-synthase，CBS)以维生素B6(后称B6)作为辅因子催化Hcy到胱硫醚的合成。Hcy体内代谢如图1示。经由Aldrin E. Molero实验[2]的验证：正常人体内Hcy浓度为5～15 μmol/L，≥15 μmol/L被称为HHcy。目前，血浆Hcy升高程度被定义为：轻度：15～30 μmol/L，中度：30～100 μmol/L，重度：>100 μmol/L[3]。

ATP：三磷酸腺苷；MAT：甲硫氨酸腺苷转移酶；SAM：S-腺苷甲硫氨酸；SAH：S-腺苷同型半胱氨酸；Hcy：同型半胱氨酸；CBS：胱硫醚β-合成酶；MTHFR：N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶；MS：甲硫氨酸合成酶；BHMT：甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶

图1Hcy体内代谢示意图

1.2Hcy代谢的影响因素

1.2.1营养因素对Hcy的影响健康人群生理水平的Hcy主要由饮食摄入的甲硫氨酸、叶酸、和B12决定[4]。同时生活方式(如过多摄入咖啡、酒精，吸烟，缺乏运动等)也会对Hcy水平产生影响[5]，尽管这些证据仍存在争议[6]。研究显示饮食中摄入足量的蔬菜、水果、面食能够降低Hcy水平[7]。同时Hcy可随年龄的增长及肾功能不全而升高[6，7]。

1.2.2遗传变异对Hcy的影响Hcy水平同时受遗传因素的影响，MTHFR、CBS、MS酶基因单独或联合突变均可影响Hcy水平[8]。最近vanMeurs等针对Hcy浓度相关的遗传变异进行了全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)系统分析，研究对象为44147例欧洲血统的人群，发现了与Hcy浓度相关的13个遗传位点(其中有6个新发现的位点)，可以解释5.9%的Hcy浓度变异。并最终在13个遗传位点上找到了18个与Hcy浓度相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)位点[9]。这为进一步从分子水平了解Hcy相关的遗传变异和卒中关系打下了基础。

2　HHcy致脑卒中的发病机制

大量实验室和临床研究证据表明HHcy与心脑血管疾病的发生发展明显相关。研究显示HHcy通过破坏内皮细胞导致平滑肌细胞增殖，促进低密度脂蛋白氧化，激活凝血系统，这些作用均可导致并促进动脉粥样硬化发展[10，11]。此外，Hcy还与氧化应激[12]和抑制血管再生[13]有关。Fux等研究表明HHcy很可能是通过慢性而不是急性作用诱导机体损害[14]。目前众多学者对HHcy作用机制的研究产生了极大的兴趣，因为早期干预阻断HHcy的病理损害过程，可能对这些因HHcy引起细胞损害和功能障碍的患者获益。

3　HHcy与脑卒中的关系

3.1脑卒中的流行病学现状脑卒中是世界范围内导致人类残疾的首要原因，死亡的第三大原因[15]。脑卒中是局部脑组织血流障碍，即局部血管闭塞或破裂，导致缺血性或出血性卒中。其中缺血性卒中约占80%，原发性脑出血约占20%[16]。据《中国脑卒中防治报告(2015)》显示，脑卒中在中国成为第一位死亡原因。全国每年新发脑卒中约250万人，幸存患者约600～700万人。脑卒中快速增长的发病率和人群的叠加效应给社会和家庭造成巨大的经济负担和精神压力，已成为影响国计民生的重要公共卫生问题。据世界银行预测，如不采取有效的防治措施，中国脑卒中发病病例数会直线上升。到2030年，中国将有3177万脑卒中患者。因此，对其进行积极防治显得刻不容缓。

3.2HHcy对脑卒中的影响自1969年Mccully提出HHcy可致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说后[17]，各国学者对Hcy的研究产生了极大的兴趣，已有大量证据表明HHcy与心脑血管疾病发生发展相关。在中国进行的大型病例对照研究(共1823例脑卒中患者和1832例对照人群)结果表明HHcy人群(≥16 μmol/L)脑卒中风险明显增加(OR：2.09，95%CI：1.82～2.40)[18]。最近周盛年等研究也发现在缺血性脑卒中患者中Hcy含量显著升高[19]。一项平均随访7.3 y的前瞻性队列研究发现，Hcy水平每降低3 μmol/L，可以将脑卒中和冠心病的发病风险分别降低24%和18%[20]。另一项meta分析表明，调整其他已知的心血管疾病危险因素后，Hcy每升高3 μmol/L，卒中发生率增加19%，缺血性心脏病发生率增加11%[21]。这些研究均表明与心血管疾病相比，HHcy引起脑卒中的风险更大。这可能与脑血管的解剖特点相关，脑动脉壁薄；与相同管径的颅外动脉相比，脑动脉中膜、外膜更薄。可能更易遭受HHcy的病理损害作用。

Zhang等对1823例脑卒中患者平均随访4.5 y发现，调整了其他心血管疾病危险因素及年龄，性别影响后，高Hcy水平(≥16 μmol/L)的脑卒中患者的死亡率和复发率分别是正常Hcy水平患者的1.47倍和1.31倍[22]。Wu等对急性期Hcy水平与动脉粥样硬化血栓性脑卒中关系的研究表明，急性期Hcy水平升高是脑卒中患者18 m内预后的独立危险因素[23]。他们团队根据随访18 m的后续研究显示，在未经维生素干预治疗的情况下，HHcy组卒中的复发率高达21%，而Hcy水平正常组卒中的发病率则只有6.8%[24]。表明HHcy对脑卒中预后及复发具有很好的预测作用。这也提示Hcy在卒中的早期筛查中可能是有必要的，更有利于指导脑卒中个体化的二级预防策略。

3.3Hcy遗传变异对脑卒中的影响最近发表在Lancet上的一项meta分析表明，在没有补充叶酸的亚洲人群中，MTHFRC677TT基因型和脑卒中显著相关，但在补充叶酸地区如欧洲、美国等，这种关系则明显减弱，且存在一定的量效关系[20]。上述研究提示Hcy相关代谢酶基因多态性对补充叶酸治疗有一定修饰作用。秦献辉等进行的荟萃分析也证实了这一观点，研究结果显示MTHFRC677T基因多态性不仅可影响高血压人群基线及补充叶酸后的Hcy水平，同时对不同给药剂量叶酸降低Hcy的疗效具有修饰作用，而MSA2756G基因多态性对基线Hcy水平或补充叶酸后降低Hcy的疗效无显著影响[25]。Cotlarciuc等对Hcy遗传变异与卒中相关性的进一步研究中找到了一些与卒中及其亚型的新线索。他们发现MUT基因与小动脉卒中相关，MTHFR基因与大动脉卒中相关，RASIP1和SLC17A3与所有类型卒中发生相关，并指出Hcy仅与小动脉卒中相关，Hcy可能是小动脉卒中的危险因素[26]。但他们的数据均来自欧美人群，在亚洲地区尚缺乏这样的大型病例对照研究。结合中国多民族特点，MTHFR、MS、CBS等基因多态性具有种族、地域差异性。因此，后续关于Hcy与脑卒中的研究设计中需考虑到这些新的遗传变异对脑卒中的影响。

4　降低Hcy水平对脑卒中的临床意义

由于HHcy可由叶酸、B12、B6缺乏导致，期望通过补充维生素以降低脑卒中等血管性疾病的风险不失为一种选择。补充B族维生素可降低Hcy水平，然而对于是否可降低血管性疾病风险仍未达成一致意见。2010年针对37000例患者的荟萃分析显示补充B族维生素对防治脑卒中无明显获益[27]。但最近针对47000例患者的荟萃分析显示补充B族维生素可明显降低脑卒中发生[28]。另外的一些研究表明在肾功能和叶酸代谢正常患者中，补充维生素降低Hcy策略可降低卒中风险[29，30]。这些研究提示经济又安全的补充B族维生素策略对脑卒中可能有积极地防治作用。

然而，Hcy与脑卒中等血管事件关系复杂，新的研究结果表明肾衰、维生素代谢状况、遗传、并存疾病、抗血小板治疗、年龄等因素可能起一定的作用。Hankey等对维生素预防卒中(vitamin stoprevent stroke trail，VITATOPS)这一随机安慰-对照实验进行后分析表明：在有卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischaemic attack，TIA)病史的患者，对于主要血管事件的二级预防，补充B族维生素降低Hcy策略可能有独立于抗血小板治疗的获益，而对于那些需要但并未预防性抗血小板治疗的患者可能获益更大[30]。House等研究表明在糖尿病肾病和肾小球率过滤<50 ml/(min·1.73 m2)患者中，补充B族维生素治疗可加重心血管事件的发生[31]。Towfighi等对VISP研究进一步分析，排除肾功能严重损害[肾小球率过滤<47 ml/(min·1.73 m2)]和接受B12肌肉注射治疗者，矫正其他影响因素后在年龄层面进行分析表明：与年龄<67岁患者并接受高剂量给药组比较，年龄>67岁接受高剂量给药时可降低卒中，心肌梗死和总体死亡率[32]。Spence等研究显示在65岁以上人群中B12代谢缺陷发生率达20%，在伴有血管疾病的70岁以上人群中达30%，且血浆中总B12中只有6%～20%是有活性的，在正常范围内的B12水平中有一部分人群是有B12代谢缺陷的[33]。因此，在老年人群中需要大量补充B12。补充B族维生素在肾功能正常患者中是获益的，然而在肾功能严重减退[肾小球滤过滤<50 ml/(min·1.73 m2)]患者中高剂量补充氰钴胺(维生素B12)可导致氰化物聚集，对患者造成危害，可应用甲钴胺代替氰钴胺改善B12代谢[33]。祖权在最近的综述中提到阿托伐他汀等药物可影响Hcy水平及其对血管系统的损害[34]。

这些研究结果或许可以解释近年一些研究得到的阴性结果[35，36]，他们并未充分考虑肾功能和B12代谢状况等因素对Hcy的影响。此外，一些欧洲国家和美国在饮食中加强叶酸补充可能削弱了叶酸干预实验的获益[37]。目前对于补充B族维生素降低Hcy防治脑卒中的数据大都来自欧美等加强叶酸补充的国家，然而包括中国在内的叶酸摄入量较低的亚洲地区尚缺乏大型的病例对照研究来验证这一临床策略。值得注意的是，后续关于补充B族维生素防治脑卒中的研究设计中需充分考虑上述这些混杂因素，以便得到更加准确的结果，并指导临床治疗。

5　小结与展望

大量研究发现包括卒中在内的多种疾病都伴随Hcy的升高。目前HHcy与众多疾病相关的发病机制研究引起了学者广泛的兴趣，因为早期干预HHcy水平，阻断病理损害过程并使其恢复正常可能对这些患者有益，并可防止由HHcy介导的其他细胞损害和功能障碍。然而目前对于补充B族维生素防治脑卒中的临床观察结果并不一致，可能与混杂的多种并存疾病、药物治疗、体内维生素代谢状况等因素相关。尽管仍存在争议，本篇关于Hcy与脑卒中的综述可能有助于更好的理解现有的文献和进行下一步的临床及基础研究。近几年新兴的与遗传变异相关的卒中遗传学备受广大学者关注，但研究数据均来自欧美人群，针对中国在内的亚洲地区目前研究甚少，希望在不久的将来能填补这一空缺。一个简单的血化验就可以发现HHcy，这在脑卒中的早期危险因素筛查中可能获益。对于脑卒中的常规标准化治疗之外，意图用简单且相对无害的复合维生素疗法使HHcy恢复正常的策略可能是可以尝试的，但对于这一策略的有效性需要进一步的研究加以阐明。

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1003-2754(2016)09-0859-03

R743

2016-05-12；

2016-08-20

(哈尔滨医科大学附属第四医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

刘彬，E-mail：ican58@163.com