原发性干燥综合征合并肝损害28例

倪子慧　刘婧茹　许　芳　秦俊杰

(吉林大学中日联谊医院南湖院区心内科，吉林　长春　130000)



原发性干燥综合征合并肝损害28例

倪子慧刘婧茹许芳1秦俊杰2

(吉林大学中日联谊医院南湖院区心内科，吉林长春130000)

原发性干燥综合征；肝损害；自身免疫性肝病

原发性干燥综合征(pSS)除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现的多系统损害。Christiansson〔1〕首次提出了pSS与肝脏疾病的关联性。本文拟总结pSS患者导致肝损害的临床和实验室等特点。

1　资料与方法

1.1资料经本院病案室管理系统检索1995年1月至2012年6月诊断为pSS的住院病例共176例，均符合2002年干燥综合征国际分类诊断标准。其中男12例，女164例，男女比例1:13.7，年龄21～78岁，平均48.6岁。经筛查除外了既往有病毒性肝炎、药物性肝炎、胆道梗阻、长期饮酒及合并其他结缔组织病的患者，考虑由pSS导致肝损害的患者共28例(15.9%)，均为女性，年龄21～71岁，平均52.8岁。

1.2诊断标准肝损害：①丙氨酸氨基转移酶(ALT)>50 U/L；②天门冬氨酸氨基转移酶(AST)>40 U/L；③总胆红素(TBIL)>30 μmol/L，直接胆红素(DBIL)>8.6 μmol/L；④碱性磷酸酶(ALP)>112 U/L；⑤γ-谷氨酰转肽酶(GT)>54 U/L以上5项中至少2项异常，并除外药物、感染、溶血、肌炎或肝胆肿瘤等因素。原发性胆汁性肝硬化(PBC)的诊断参照2009年美国肝病学会(AASLD)PBC诊断指导建议。自身免疫性肝炎(AIH)的诊断参照2010年美国肝脏病研究协会推荐的最新的AIH诊疗指南。

1.3观察项目性别、年龄、临床症状、实验室检查包括肝功能指标、抗核抗体(ANA)、抗干燥综合征(SS)A抗体、抗SSB抗体、免疫球蛋白、抗线粒体抗体M2亚型等及病理改变。

2　结　果

2.1临床表现28例患者中首发症状为口干21例，腹胀3例，乏力、皮疹、关节痛、猖獗性龋齿各1例。病程2个月至8年。其中合并PBC 7例(25%)，AIH 4例(14.3%)，PBC-AIH重叠综合征1例(3.6%)。发展为肝硬化患者8例(28.6%)，且出现肝硬化失代偿期表现，其中4例PBC，合并AIH、PBC-AIH重叠综合征各1例。

2.2pSS肝损害患者的肝功能结果见表1。

2.3pSS肝损害患者的免疫学检查结果见表2。

2.4肝脏穿刺活组织检查4例接受肝组织活检，2例合并AIH，病理均为中度界面炎，间质内大量淋巴细胞、浆细胞浸润。1例pSS肝损害病理可见部分肝细胞水样变性，偶见脂肪变性，局部肝细胞内胆汁淤积，轻度点灶状坏死，汇管区扩张及纤维化，轻度界面炎，间质内中度淋巴细胞及少许泡沫细胞浸润，未见胆管破坏，符合轻度慢性肝炎改变。1例合并PBC-AIH重叠综合征病理为肝细胞水样变性及气球样变性，中度点灶状坏死及多处桥接坏死，界板处肝细胞形成菊形团样结构，汇管区扩张、纤维化及假小叶形成，重度界面炎，大量小胆管增生，局部可见肉芽肿形成，胆管破坏后增生不明显，间质内大量淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞及少许嗜酸性粒细胞浸润，考虑为原发性胆汁性肝硬化Ⅲ期，PBC-AIH重叠综合征。

表1　pSS肝损害患者的肝功能检查

NS-CH:pSS肝损害患者中无其他规定的慢性肝炎

2.5本研究和国外文献关于pSS合并AIH、PBC肝组织学检查结果见表3。

表3　本文文献关于pSS合并AIH、PBC肝组织学检查

2.6治疗及转归确诊后有16例接受糖皮质激素及免疫抑制剂联合治疗，其中14例临床表现及肝功能检查等方面均有不同程度的好转，2例因其他系统疾病导致死亡。

3　讨　论

pSS是一种全身性系统性自身免疫病，该病在各器官的共同病理改变为进行性淋巴细胞和浆细胞浸润，常形成淋巴滤泡样结构，引起外分泌功能受损及各种不同的临床表现。pSS引起肝损害的发病机制仍不清楚，目前普遍认为是由于淋巴细胞及浆细胞对肝汇管区的浸润，引起体液免疫和细胞免疫异常释放各种炎症介质，造成组织炎症和破坏。文献〔4，5〕报道pSS导致肝脏损害的发生率为5%～35%，与本文相符。

Moutsopoulos〔6〕认为pSS患者的肝损害是胆管上皮的损伤，并提出“自身免疫性上皮炎”的概念。马骥良等〔7〕通过放射性核素肝胆动态显像方法观察二乙基乙酰苯胺亚氨二醋酸(EHIDA)摄取及排泄，结果表明pSS患者肝细胞及肝内小胆管排泄均有功能异常，与本研究结果相符。

张卓莉等〔8〕研究表示，pSS肝损害患者的特异性血清学改变为ANA抗体、抗SSA、抗SSB、类风湿因子(RF)的出现和明显的高球蛋白血症，常见的病理改变为慢性活动性肝炎，女性多见及对激素有较好治疗反应，这些特点与Ⅰ型AIH完全符合。二者的不同点为AIH病理为界面炎，而pSS肝损害病理主要累及胆管上皮。文献〔9〕表明pSS肝损害病理与Ⅰ期PBC相似，对于pSS与PBC是合并发生，还是Ⅰ期PBC即为pSS肝损害的一种表现存在不同意见。本研究结果表明该抗体对PBC的诊断特异性强。另可见NS-CH组中的2例患者抗线粒体抗体M2亚型阳性，但诊断PBC的依据不足。Csepregi等〔10〕曾对180例pSS患者进行5年的追踪，发现线粒体抗体阳性的患者在5年后多发展成为自身免疫性肝病。

文献〔2，3〕对pSS肝损害患者行肝组织学检查，表明pSS肝损害患者合并AIH的发生率为6%～29%。相关文献〔11～13〕指出日本和西方国家AIH的发生率存在差异。考虑由于种族的不同，导致了不同的AIH发生率。上述文献〔2，3〕中指出PBC依据血清AMA抗体阳性在pSS的检出率分别为6.6%(20/300)、10.7%(6/56)，而对同样的样本行肝组织活检后检出率明显增加，分别为53%、57%。本研究提示pSS肝损害患者中合并AIH和PBC的发生率较高，为进一步明确诊断必要时需行肝组织活检。

何菁等〔14〕通过小样本研究发现pSS患者出现肝损害，可能与患者年龄、病程，血清中是否有较高水平的γ球蛋白、抗线粒体抗体M2和SSA抗体阳性有关，这些指标对早期发现肝脏损害有一定指导意义。研究〔15〕表明抗SSA和(或)抗SSB，不仅见于pSS、PBC、AIH等自身免疫性疾病中，还可见于病毒性肝炎、药物性肝损害等非自身免疫性疾病。

综上，pSS肝损害患者中合并PBC、AIH的发生率较高，并且它们之间具有高度相关性，这种相关性易带来临床诊断困难，临床医生应对pSS肝损害与自身免疫性肝病的相同点与不同点有充分认识，并对各种实验室检查结果能正确分析，必要时长期随访患者或行肝脏病理组织活检鉴别诊断，避免出现漏诊、误诊，及早明确诊断并给予相应的治疗方案，遏制肝硬化的发生，改善预后，延长生存期。

1Christansson J.Corneal changes in a case of hepatitis〔J〕.Acta Ophthalmol,1954；32(2):161-4.

2Skopouli FN，Barbatis C，Moutsopoulos HM.Liver involvement in primary Sjögren′s syndrome〔J〕.Br J Rheumatol,1994；33(8):745-8.

3Lindgren S，Manthorpe R，Eriksson S.Autoimmune liver disease in patients with primary Sjögren′s syndrome〔J〕.J Hepatol,1994；20(3):354-8.

4Bogdanos DP，Invernizzi P，Mackay IR，etal.Autoimmune liver serology:current diagnostic and clinical challenges〔J〕.World J Gastroenterol,2008;14(21):3374-87.

5Hatzis GS，Fragoulis GE，Karatzaferis A，etal.Prevalence and longterm course of primary biliary cirrhosis in primary Sjögren′s syndrome〔J〕.J Rheumatol,2008;35(10):2012-6.

6Moutsopoulos HM.Sjögren′s syndrome:autoimmune epithelitis〔J〕.Clin Immunol Immunopathol,1994;72(2):162-5.

7马骥良，袁秀婷，陈乐天.干燥综合征对肝脏外分泌功能的影响〔J〕.中华内科杂志，1997;36(7):474-5.

8张卓莉，董怡.原发性干燥综合征 肝脏损害的临床及免疫学特点〔J〕.中华风湿病学杂志，1998;2(2):92-6.

9伍沪生，宋慧，黄彦弘,等.原发性干燥综合征的肝脏损害〔J〕.中华风湿病学杂志，2001;5(1):29-31.

10Csepregi A，Szodoray P，Zeher M.Do autoantibodies predict autoimmune liver disease in primary Sjögren′s syndrome?Data of 180 patients upon a 5 year follow-up〔J〕.Scand J Immunol,2002;56(6):623-9.

11Onji M，Nonaka T，Horiike N，etal.Present status of autoimmune hepatitis in Japan〔J〕.Gastroenterol Jpn,1993;28(4):134-8.

12Vitali C，Bombardieri S，Moutsopoulos HM，etal. Assessment of the European classification criteria for Sjögren′s syndrome in a series of clinically defined cases:results of a prospective multicentre study〔J〕.Ann Rheum Dis,1996;55(2):116-21.

13Czaja AJ.Natural history,clinical features,and treatment of autoimmune hepatitis〔J〕.Semin Liver Dis,1984;4(1):1-12.

14何菁，李春，强璐,等.原发性干燥综合征合并肝损伤的临床特点及独立危险因素分析〔J〕.中华全科医师杂志，2010;9(4):248-51.

15孙丽梅，闫惠平，马胤雪,等.抗SSA和抗SSB抗体在肝病患者的检测及临床意义〔J〕.北京医学，2012;34(6):437-40.

〔2013-06-20修回〕

(编辑张慧)

秦俊杰(1965-)，男，教授，主要从事消化内科疾病研究。

倪子慧(1985-)，女，住院医师，硕士，主要从事心血管病研究。

R442.8

A

1005-9202(2016)15-3830-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.105

1吉林大学第一医院肝胆胰内科

2吉林大学第一医院二部消化内科