新型α-龙脑烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物的合成及其抑菌活性

殷宪龙, 段文贵, 林桂汕, 陈乃源, 马　媛, 陈智聪

(广西大学 化学化工学院，广西 南宁　530004)



·研究论文·

新型α-龙脑烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物的合成及其抑菌活性

殷宪龙, 段文贵*, 林桂汕, 陈乃源, 马媛, 陈智聪

(广西大学 化学化工学院，广西 南宁530004)

以α-蒎烯为原料，经环氧化和催化异构反应得α-龙脑烯醛(3)； 3与氨基硫脲反应制得α-龙脑烯醛基缩氨基硫脲，再环合生成α-龙脑烯醛基噻二唑，最后将其与亚磷酸三苯酯和一系列醛通过类Mannich反应合成了11个新型α-龙脑烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物(6a～6k),其结构经1H NMR,13C NMR, IR和ESI-MS表征。抑菌活性测试结果表明：在用药量为50 μg·mL-1时，6b对苹果轮纹病菌的抑制率为60.5%。

α-蒎烯；α-龙脑烯醛； 噻二唑-膦酸酯； 合成； 抑菌活性

松节油是我国的一种再生性天然优势资源，主要成分为α-蒎烯(1)。1具有碳碳双键和四元环两个反应官能团，对其进行化学改性，可合成驱避剂、香料、拒食剂、杀虫增效剂等多种功能性深加工产品[1-4]。α-龙脑烯醛(3)就是其改性产品之一。3是具有清凉、松木香气的无色透明或浅黄色液体，天然存在于法国白兰地、杜松子浆果和蓝桉中，其活性官能团为醛基和碳碳双键，能与醛、酮、格式试剂等反应，得到一系列可用作香料和保幼激素的α-龙脑烯醛衍生物[5-8]。

Scheme 1

1,3,4-噻二唑是含有两个氮原子和一个硫原子的芳香性五元杂环，具有多种生物活性，广泛应用于农药和医药领域。例如在农药方面，该类化合物具有抗菌[9]、除草[10]、杀虫[11]、植物生长调节[12]等广泛的生物活性；在医药方面，该类化合物可用来治疗青光眼、结核、癫痫、炎症、癌症等疾病[13-15]。膦酸酯类化合物具有抗菌[16-17]、抗病毒[18]、抗肿瘤[19]等广泛的生物活性，因此在农药、医药领域备受瞩目。

本文结合近年来课题组对松香松节油基生物活性化合物的研究成果[20-25]，以α-蒎烯为原料，经环氧化和催化异构反应得α-龙脑烯醛(3)； 3与氨基硫脲反应制得到α-龙脑烯醛基缩氨基硫脲，再环合生成α-龙脑烯醛基噻二唑，最后将其与亚磷酸三苯酯和一系列醛通过类Mannich反应合成了11个新型α-龙脑烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物(6a～6k， Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR, IR和ESI-MS表征。并采用离体法测试了其抑菌活性。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

MP420型全自动熔点仪(温度未校正); Bruker Avance Ⅲ HD 600 MHz型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；Nicolet iS50 FT-IR型红外光谱仪(KBr 压片)；TSQ Quantum Access MAX型液相色谱-质谱联用仪；Agilent 6890型气相色谱仪。

2,3-环氧蒎烷(2)(含量90%)[26]， 3(含量95%)[27～28]，α-龙脑烯醛基缩氨基硫脲(4)[29]和α-龙脑烯醛基噻二唑(5)[29]按文献方法合成； 1(含量98%)，广西梧州松脂股份有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 6a～6k的合成(以6a为例)

在反应瓶中加入脂肪醛或芳香醛3.0 mmol、亚磷酸三苯酯3.0 mmol和冰乙酸2.25 mL，搅拌下于65 ℃分批加入5 0.74 g(3.30 mmol， 15 min投一次，每次投入约0.15 g),加毕，反应40 min。冷却至室温，加入大量CH2Cl2，用去离子水洗涤至中性，用无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶3]纯化得白色固体6a。

用类似方法合成白色固体或无色透明液体6b～6k。

1.3抑菌活性测试

采用离体法测试6a～6k的抑菌活性。将供试药剂用丙酮溶解，然后用200 μg·mL-1sorporl-144乳化剂稀释成500 μg·mL-1药液。取药液1 mL，注入培养皿内，后加 PSA培养基9 mL，制成终浓度为50 μg·mL-1的含药平板。将培养好的供试菌用打孔器打取直径5 mm菌饼，置于含药平板内，每皿三块呈等边三角形摆放。不加药剂做空白对照。分别于24±1 ℃培养箱内培养48 h，计量各处理菌丝扩展直径，并与对照相比较，计算相对抑制百分率。活性分级指标：A级：≥90%, B级：70～90%, C级：50～70%, D级：≤50%。

2　结果与讨论

2.1表征

6a～6k的IR， MS和实验数据见表1。NMR数据见表2。

由6a～6k的IR数据可见，3 253～3 172 cm-1处的N—H伸缩振动吸收峰变为单峰，同时出现了2 953 cm-1， 2 864 cm-1附近的峰(饱和C—H)， 1 591 cm-1， 1 512 cm-1， 1 488 cm-1附近的峰(Ar—C=C)， 1 258 cm-1附近的峰(P=O)， 1 186 cm-1附近的峰(C—S)， 1 075 cm-1， 1 025 cm-1附近的峰(P—O—C)， 944 cm-1附近的峰(C—P)。IR, NMR和质谱数据与目标化合物6的结构相符合。

2.2抑菌活性

在用药量为50 μg·mL-1时， 6a～6k对5种菌的抑制活性见表3。从表3可见，6对黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、番茄早疫病菌和小麦赤霉病菌均具有一定的抑制作用，其中6b对苹果轮纹病菌的抑制率为60.5%。

表1　6a～6k的实验结果，IR和MS数据

表2　6的NMR数据

续表2

表3　6a6k的抑菌活性

Table 3　Antifungal activities of 6a6k

表3　6a6k的抑菌活性

Comp抑制率/%(c=50μg·mL-1)黄瓜枯萎病菌番茄早疫病菌苹果轮纹病菌花生褐斑病菌小麦赤霉病菌6a25.0031.327.639.26b15.036.960.539.425.46c20.017.734.621.831.56d15.0036.218.820.86e17.5024.818.814.66f12.5034.621.811.56g18.715.928.233.818.66h18.727.626.433.815.76i27.427.623.533.838.66j18.715.921.829.035.76k18.715.928.224.312.9

以α-蒎烯为原料，经过α-龙脑烯醛中间体，设计并合成11个未见报道的α-龙脑烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物6a～6k。初步的抑菌活性测试表明，6对5种供试植物病原菌有一定的抑制作用，除6b对苹果轮纹病菌的抑制活性为C级外，其余均为D级。

致谢：生物活性委托南开大学元素有机化学研究所生测室测定，谨表谢意！

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Synthesis and Antifungal Activities of Novelα-Campholenic Aldehyde-based Thiadiazole-Phosphonate Compounds

YIN Xian-long,DUAN Wen-gui*,LIN Gui-shan,CHEN Nai-yuan,MA Yuan,CHEN Zhi-cong

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Guangxi University, Nanning 530004, China)

α-Campholenic aldehyde(3) was prepared by the epoxidation and catalytic isomerization ofα-pinene. Then,α-campholenic aldehyde-based thiadiazole(5) was prepared by the cyclization reaction ofα-campholenic aldehyde-based thiosemicarbazone, which was obtained by the reaction of thiosemicarbazide with 3. Eleven novelα-campholenic aldehyde-based thiadiazole-phosphonate compounds(6a～6k) were synthesized by the Mannich-type reaction from 5. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and ESI-MS.Antifungal activities test showed that 6b had inhibition rate of 60.5% againstPhysalosporapiricolaat 50 μg·mL-1.

α-pinene;α-campholenic aldehyde; thiadiazole-phosphonate; synthesis; antifungal activity

2015-11-12；

2016-06-20

国家自然科学基金资助项目(31260164)

殷宪龙(1989-)，男，汉族，山东滕州人，硕士研究生，主要从事天然资源化学与有机合成研究。

段文贵，教授， E-mail: wgduan@gxu.edu.cn

O621.3

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.15377