内脏静脉血栓形成的临床危险因素及治疗研究进展

2016-10-22综述唐红卫审校

武警医学 2016年4期

苑　键,张　虹　综述　唐红卫　审校

苑键1,张虹1综述唐红卫2审校

内脏静脉血栓形成；危险因素；治疗

内脏静脉血栓形成(splanchnic vein thrombosis, SVT)是一组罕见的一条或多条内脏静脉(门静脉、脾静脉、肠系膜静脉、肝上静脉)的血栓栓塞。SVT经常发生在一些局部性疾病(腹腔肿瘤、肝硬化、腹腔炎性反应、手术)或者全身性疾病(全身激素治疗、血栓性体质)。布加综合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)，门静脉血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)，肠系膜静脉血栓形成(mesenteric vein thrombosis, MVT)和脾静脉血栓形成(splenic vein thrombosis, SPVT)，这些疾病代表着SVT特征性症状以及病理生理，临床表现及预后。近年来，骨髓增生性肿瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)被认为是SVT的重要病因。在已知MPN中JAK2基因突变或缺失可以提示SVT的进展，同时，SVT也可认为是MPN的最早的临床表现。最近有研究表明，阵发性血红蛋白尿与肝上静脉血栓形成也有一定联系。SVT具有互相矛盾的临床表现，包括广泛的血栓形成以及明显的胃肠道出血，因此，临床治疗方案的选择非常具有挑战性。在缺乏主要禁忌证的情况下，抗凝治疗通常应用于有急性临床症状的SVT患者，但有关于慢性或偶发的SVT患者抗凝药物的应用仍然没有达成共识。一些高质量的临床研究表明抗凝治疗在急性和长期随访治疗的患者实质上是缺乏风险收益比的，因此，SVT的抗凝治疗仍然需要更好的评估。

对于非特异性临床表现，以及偶发、无症状的SVT患者可能缺乏相关的诊断依据。流行病学的变化多数取决于数据来源。PVT是SVT中最常发现的现象。据文献[1]报道，临床上每百万人中发病人数少于4例，这个数值明显低估了PVT的发病率，而在另一个基于尸检的大型研究结果表明PVT的发病率为1%[2]。相反BCS的每年发病率低于每百万人1例[3]。另一个为期6个月的单中心回顾性研究表明，通过腹部CT检查诊断的内脏静脉血栓系统的腹部静脉血栓，发病率为1.74%[4]。

SVT是一种潜在的致命性疾病。临床表现包括广泛的血栓形成和胃肠道出血，因此，本病的治疗也是临床中的难点及挑战。腹痛是SVT最常见的症状，40%以上的PVT患者和超过60%的MVT患者均有腹痛症状[5]。在1/3的出现肠梗阻的急性MVT患者中，30 d内病死率达到20%[6]。其他常见的临床表现为消化道出血、腹水，主要是PVT和BCS患者，发生率为25%，并且会诱发门静脉高压[5]。有研究报道，832例SVT患者随访20年其中18%的患者并无临床症状[5]。

1　危险因素

SVT与局限性或全身性的潜在疾病有一定关系。危险因素的相对危险度根据年龄、经济状况、地理区域和血栓形成的位置不同而出现一定变化。BCS患者中，至少有1/3是由PVT引起[7]。胃肠道、胰腺和肝胆系统的肿瘤，肝硬化是最常见的获得性危险因素。孤立性SPVT与潜在的急性胰腺炎有一定联系，其中1/2的患者与癌症相关。因此，癌症和脾切除可以认为是第二个和第三个最常见的危险因素[5]。

BCS常见危险因素主要是口服避孕药物和妊娠、产褥期，前者多发生于西方国家，而后者多发生于东方国家[8]。由于肝脏损伤以及凝血因子合成减少，蛋白C和蛋白S与遗传性血栓形成倾向及抗凝血酶缺乏的患者关系并不密切。最近发表的一项荟萃分析发现，凝血酶原G20210A可使PVT的风险增加4.5倍，而凝血因子V可使PVT的风险增加1.9倍[9]。此外，凝血酶原G20120A基因突变在肝外PVT患者中有较高的发病率，然而凝血因子V基因突变则与BCS联系更密切[10]。

在过去几十年中，MPN被认为是SVT的主要病因，这是因为在大约50%的BCS患者以及大约1/3的肝外PVT患者都被诊断出MPN[7]。甚至MPN已知的基因缺失中，JAK2 V617F突变的存在，增加了JAK2对酪氨酸激酶的敏感性，这是与MPN的发展紧密相关的获得性功能变异[11]，而且JAK2 V617F突变在SVT的发生与发展中也扮演重要角色[12]。最近的一项荟萃分析报道，经客观检查诊断的SVT患者，JAK2基因突变的患病率为32.7%(95%CI，25.5%～35.9%)，与其他部位的VTE患者发病率约1%相比，发现JAK2突变和SVT发展之间的具有紧密的联系(OR54；95%CI，13-222)[13]。此外，SVT实际上可能代表MPN的首发临床表现，特别是当JAK2突变存在的情况下。在上述荟萃分析中，52.4%(95%CI，38%～66.5%)的SVT患者存在JAK2突变，而且也在随访期被诊断出MPN[13]。上述结果充分表明，在SVT患者中进行JAK2 V617F突变筛查的重要性[14]。

最近也有研究发现，SVT和阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)之间也有一定联系。PNH是一种罕见的在细胞膜上缺乏糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，以血液系统紊乱为特征的获得性造血干细胞非恶性的克隆性疾病，特别是补体抑制药CD55和CD59[15]。临床表现包括溶血性贫血，骨髓衰竭和静脉血栓栓塞。在这些患者中,静脉血栓栓塞通常发生在内脏血管等特殊部位,BCS患者中PNH的报导超过10%[16]，这也是导致PNH患者静脉血栓发病和死亡的主要原因[15]。迄今为止，在非选择性的SVT的患者中，PNH克隆依然未知的。利用抗CD55和抗CD59单克隆抗体，通过流式细胞术检测，作为PNH亚临床期溶血的临床及实验室检测的利用仍然是十分缺乏的[17]。对于任何可能导致SVT潜在的危险因素的系统性研究,包括血栓形成倾向的筛选和JAK2突变的检测,在SVT患者的管理中起到至关重要的作用。然而，尽管检查手段在不断进步，但15%的患者仍有无诱因的临床事件发生[5]。因此，正确识别危险因素，可能有助于评估个体风险及最佳治疗方案的选择。

2　治　　疗

抗凝治疗对于SVT来说仍然是一个悬而未决的问题，抗凝治疗影响了出血风险(食管静脉曲张破裂出血和血小板减少症)和血栓前倾向(肝硬化和恶性肿瘤)之间复杂的平衡。此外，随机对照临床试验的缺乏和目前的治疗建议主要是来自观察性研究中具有较高风险的选择偏差数据，导致了抗凝治疗方案选择的困难性。

在缺乏主要禁忌证的情况下，抗凝治疗推荐用于所有急性症状的SVT患者，开始给予低分子肝素或肝素和维生素K拮抗药[18,19]。对于通常部位的VTE，至少给予3个月抗凝治疗。对于静脉曲张出血和脾功能亢进，近期无静脉闭塞征象的慢性SVT患者，抗凝药物的应用仍未达成共识[19]。在一个接受抗凝药物二级预防的SVT患者经27个月随访观察的大型队列研究中，每年复发性静脉血栓的发病率可达3.5%[5]。但在这项研究中同样发现，1/2的复发性血栓事件涉及的内脏静脉，其余复发性血栓事件则涉及肢体静脉或肺动脉[5]。文献[20]回顾性发现，在2/3接受抗凝治疗的PVT患者，每年血栓形成事件的发生率为5.5%。而在一项对于PVT早期抗凝治疗的多中心研究评估中也发现类似结果[21]。这项研究表明，抗凝治疗可以成功阻止血栓延伸，并且与1年内良好的血管再通率也有一定关系[21]。胃食管出血在SVT患者中是一种常见而且严重的并发症。Condat等[20]发现，SVT患者消化道出血每年的发病率为12.5%，但没有发现抗凝治疗的风险与出血事件的严重性之间的关联。Thatipelli等[5]对于胃肠道、胃食管静脉曲张以及华法林治疗引起并发出血进行多因素分析，每年发生大出血的概率为6.9%。在另外一些研究中发现，静脉曲张和复发性出血之间的联系并不依赖于抗凝治疗[20,22]。

在一个对MVT患者给予维生素K拮抗药作为二级预防，同时，评估抗凝治疗安全性及有效性的长期多中心回顾性队列研究中发现，每年总复发率为2.34%，而治疗终止后，总复发率增加到4.59%，但出血性并发症的发生率较低，仅为2.6%[23]。

对BCS的治疗包括药物治疗(抗凝药物和利尿剂)和微创技术(局部溶栓治疗，经皮腔内血管成形术，手术或经颈静脉肝内门体分流术、肝移植)[24,25]。适当应用β-受体阻滞药预防出血或内镜下治疗食管胃底静脉曲张出血的方法，这是非常重要的[24,25]。在一项前瞻性队列研究中，Darwish等[26]发现，许多患者经过药物治疗是非常安全的(86%抗凝治疗，61%利尿药治疗)，但是仍有51%的患者在内科治疗后病情恶化，这些患者仍需要有创性治疗。此研究也发现，经抗凝治疗的患者1年生存率为87%，2年生存率为82%，只有8%的患者发生静脉曲张破裂出血，但是没有致命性事件发生[26]。

3　展　　望

SVT尽管发病率低，但缺乏典型的临床表现及易出现潜在的危及生命的并发症，因此，SVT在临床中是一个具有挑战性的疾病。最近的研究结果表明，在有明确危险因素的情况下，应该对血栓形成倾向，JAK2突变和PNH克隆进行筛选。在临床上缺乏主要禁忌证的情况下，抗凝治疗推荐用于急性症状的SVT患者。但是对于急性和长期患者的治疗目前仍缺乏高质量临床研究。因此，需要进一步的研究来更好地评估SVT的抗凝治疗的风险收益比，从而进一步指导临床治疗方案的选择。

[1]Almdal T P, Sorensen T I. Incidence of parenchymal liver diseases in Denmark, 1981 to 1985: analysis of hospitalization registry data. The Danish Association for the Study of the Liver[J].Hepatology,1991,13:650-655.

[2]Ögren M, Bergqvist D, Björck M,etal. portal vein thrombosis: prevalence, patient characteristics and lifetime risk: a population study based on 23 796 consecutive autopsies[J].World J Gastroenterol,2006,(12): 2115-2119.

[3]Rajani R, Melin T, Bjornsson E,etal. Budd-Chiari syndrome in Sweden: epidemiology, clinical characteristics and survival—an 18-year experience[J].Liver Int, 2009,29:253-259.

[4]Ageno W, Squizzato A, Togna A,etal. Incidental diagnosis of a deep vein thrombosis in consecutive patients undergoing a computed tomography scan of the abdomen: a retrospective cohort study[J].J Thromb Haemost,2012,10(1):158-160.

[5]Thatipelli M R, McBane R D, Hodge D O,etal. Survival and recurrence in patients with splanchnic vein thromboses[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8:200-205.

[6]Acosta S, Alhadad A, Svensson P,etal. Epidemiology, risk and prognostic fac-tors in mesenteric venous thrombosis[J].Br J Surg, 2008,95:1245-1251.

[7]Condat B,Valla D.Nonmalignant portal vein thrombosis in adults[J].Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol,2006,3(9):505-515.

[8]De Stefano V, Za T, Ciminello A,etal. Causes of adult splanchnic vein thrombosis in the mediterranean area[J].Mediterr J Hematol Infect Dis, 2011,3(1):e2011.

[9]Dentali F, Galli M, Gianni M,etal. Inherited thrombophilic abnormalities and risk of portal vein thrombosis:a meta-analysis[J].Thromb Haemost,2008,(99):675-682.

[10]De Stefano V, Martinelli I. Splanchnic vein thrombosis: clinical presentation, risk factors and treatment[J].Intern Emerg Med,2010,6:487-494.

[11]Kralovics R, Passamonti F, Buser A S,etal. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders[J].N Engl J Med,2005,352(17):1779-1790.

[12]Colaizzo D, Amitrano L, Tiscia G L,etal. The JAK2 V617F mutation frequently occurs in patients with portal and mesenter-ic venous thrombosis[J].J Thromb Haemost,2007,5(1):55-61.

[13]Dentali F, Squizzato A, Brivio L,etal. JAK2V617F mutation for the early diagnosis of Ph- myeloproliferative neoplasms in patients with venous thromboembolism: a meta-analysis[J].Blood,2009,113:5617-5623.

[14]Xavier S G, Gadelha T, Rezende S M,etal. JAK2 V617F mutation in patients with thrombosis: to screen or not to screen [J].Int J Lab Hematol,2011,33: 117-124.

[15]Parker C, Omine M, Richards S,etal. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemo-globinuria[J].Blood,2005,106(12):3699-3709.

[16]Garcia-Pagán J C, Heydtmann M, Raffa S,etal. TIPS for Budd-Chiari syndrome: long-term results and prognostics factors in 124 patients[J].Gastroenterology,2008,135(3):808-815.

[17]Bijnen S T, Heerde W L, Muus P. Mechanisms and clinical implications of thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria[J].J Thromb Haemost, 2012,10(1):1-10.

[18]Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension[J].J Hepatol,2010,53:762-768.

[19]Kearon C, Akl E A, Comerota A J,etal. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest, 2012,141(2 Suppl):e419S-494S.

[20]Condat B, Pessione F, Hillaire S,etal. Current outcome of portal vein thrombosis in adults: risk and benefit of anticoagulant ther-apy[J].Gastroenterology,2001,120:490-497.

[21]Plessier A, Murad S D, Hernandez-Guerra M,etal. Acute por-tal vein thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multicenter follow-up study[J].Hepatology,2010,51:210-218.

[22]Amitrano L, Guardascione M A, Scaglione M,etal. Prognostic factors in noncirrhotic patients with splanchnic vein throm-boses[J].Am J Gastroenterol, 2007,102(11):2464-2470.

[23]Dentali F, Ageno W, Witt D,etal.Natural history of mesenteric venous thrombosis in patients treated with vitamin K antagonists: a multi-centre, retrospective cohort study[J].Thromb Haemost, 2009,102:501-504.

[24]Senzolo M, Riggio O, Primignani M.Vascular disorders of the liver: recommendations from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) ad hoc committee[J].Dig Liver Dis,2011,43:503-514.

[25]Janssen H L, Garcia-Pagan J C, Elias E,etal.Budd-Chiari syndrome: a review by an expert panel[J]. J Hepatol, 2003,38:364-371.

[26]Darwish-Murad S D, Plessier A, Hernandez-Guerra M,etal.Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome[J].Ann Intern Med, 2009,151:167-175.

(2015-06-01收稿2015-12-20修回)

(责任编辑郭青)