肺癌肿瘤标志物定量检测的临床价值

陈　献，刘静莎，高红梅，张健鹏



肺癌肿瘤标志物定量检测的临床价值

陈献，刘静莎，高红梅，张健鹏

目的评价血清骨胶素(cytokeratin 19 fragment,CY21-1)、糖类抗原72-4(cancer antigen 72-4,CA72-4)、神经元特异烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)、糖类抗原125(cancer antigen 125,CAl25)、癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)等6种血清肿瘤标志物(tumor marker,TM)对肺癌辅助诊断的价值。方法采用电化学免疫发光方法,检测245例肺癌患者和138例健康体检人群血清中CY21-1、CA72-4、NSE、SCC、CEA、CAl25的水平。结果肺癌组的各项血清肿瘤标志物水平较健康组均有统计学差异(P<0.05)；当特异度为95%时，CY21-1对鳞癌的诊断灵敏度达78.87%，NSE对小细胞癌的灵敏度达91.18%，CEA对腺癌的灵敏度达70.75%；6种癌标联合检测分别对小细胞癌、鳞癌、腺癌的诊断灵敏度达到95.59%、91.55%、86.79%。结论NSE、CY21-1、CEA分别对小细胞癌、鳞癌、腺癌的诊断价值较高，且多项TM相互联合检测能增加肺癌的诊断灵敏度。

肿瘤标志物；肺癌；联合检测；诊断灵敏度

肺癌由于早期诊断较困难，以至其发病率和病死率目前仍高居各类恶性肿瘤的首位[1]，且呈年轻化趋势[2]。肺癌的诊断手段主要有影像学检查(CT、X线)、核医学检查、支气管镜检、胸腔镜检查、经皮或开胸肺活检、痰脱落细胞学检查，以及肿瘤标志物检查等。其中，血清肿瘤标志物具有无创、便宜、取材方便、高灵敏度和特异度，以及改变早于影像学改变等特点。血清骨胶素(CY21-1)、糖类抗原72-4(CA72-4)、神经元特异烯醇化酶(NSE)、糖类抗原125(CAl25)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)、癌胚抗原(CEA)等6项是目前临床上常用的血清肿瘤标志物。本研究通过定量检测肺癌患者与健康成人上述6种血清肿瘤标志物的浓度，研究其与肺癌病理分型的相关性，明确血清肿瘤标志物定量联合检测在肺癌诊断中的敏感程度。

1　对象与方法

1.1对象选取我院2013-10至2015-09入院经纤维支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、胸水病理等手段确诊为原发性肺癌的患者245例(男146例，女99例)，年龄20～86岁，平均(61.7±11.9)岁，病理诊断均明确，均未行手术、放化疗等任何抗肿瘤治疗的初治病例。分别为小细胞癌68例，鳞癌71例，腺癌106例。同时，选取本院健康体检者139例(男88例，女51例)，年龄27～86岁，平均(53.4±10.9)岁。

1.2方法使用真空采血管，分别抽取肺癌患者与健康对照组清晨空腹静脉血5 ml，采用电化学免疫发光方法检测CY21-1、CA72-4、NSE、SCC、CAl25、CEA的含量，全自动免疫分析仪Cobas e601及配对试剂、定标液均来自罗氏公司。样本的收集和检测均遵循申明操纵。检验试剂盒提供的界值分别为CY21-1<3.3 ng/ml、CA72-4<6.9 U/ml、NSE<16.3 ng/ml、SCC<1.5 ng/ml、CA125<35 U/ml、CEA<5 ng/ml。

1.3统计学处理用概率图进行正态性检验，显示数据均呈偏态分布，故用中位数(四分位数)来表示离散趋势和集中趋势。应用SPSS19.0软件，采用Mann-Whitney检验分析各组间差异；应用MedCalc软件，用Logistic回归来分析联合诊断的概率分布，采用Z检验比较ROC曲线下面积(Area under the ROC curves,AUCROC)。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1各组间6种血清TM水平比较如表1所示，在肺癌组与对照组的比较中，6种血清癌标水平均有差异 (P<0.05)，且在病理分型中也存在差异。其中CY21-1的高低差异依次为鳞癌、腺癌、小细胞癌；CA72-4在鳞癌和腺癌中较高，但两者之间无差异，在小细胞癌中无意义；NSE在小细胞与其他组对比中有显著差异；SCC在鳞癌中显著升高，而在腺癌、小细胞癌中无意义；CEA在腺癌中显著升高，在鳞癌与小细胞之间无差异；CA125仅与对照组间均有差异，三者之间均无差异。

表1　肺癌6种血清肿瘤标志物水平　[M(P25，P75)]

注：与对照组比较，①P<0.05；与鳞癌组比较，②P<0.05；与腺癌组比较，③P<0.05

2.2ROC曲线下面积分析的评价经Z检验分析各血清肿瘤标志物ROC曲线下面积，在鳞癌患者中，CY21-1具有最大的曲线下面积，AUCROC达0.923，与同组其他肿瘤标志物相比仅与SCC无差异；在腺癌患者中，CA125、CEA的ROC曲线下面积分别为0.867、0.856，但同组内相比无差异；在小细胞癌患者中，NSE的ROC曲线下面积达0.974，且与其他肿瘤标志物相比均有意义(均P<0.05，表2)。

表2　部分肺癌6种血清肿瘤标志物的曲线下面积　AUCROC(95%CI，AUCROC)

2.36种血清TM单项以及联合检测的敏感性对比选取特异度为95%，在单项检测中，CY21-1对鳞癌诊断灵敏度达78.87%，CEA、CA125对腺癌诊断灵敏度分别为70.75%、60.38%；NSE对小细胞癌诊断灵敏度为91.18%。在联合检测中，诊断灵敏度较单项检测均有一定提高。其中CY21-1、CEA、NSE联合诊断在在3组中均有较高灵敏度(表3)。

表3　肺癌血清肿瘤标志物检测的灵敏度　(%)

注：联合检测时，其中一项为阳性即判定为阳性

3　讨　　论

肺部肿瘤的诊断，主要依靠活体组织的病理诊断，但当患者因无法耐受各项有创性检查而无法取到病理的时候，血清肿瘤标志的辅助诊断作用就十分重要。

CY21-1是位于上皮细胞胞浆内细胞角蛋白，被癌细胞中激活的蛋白激酶所降解的产物。Yang等[3]发现，患者对放化疗敏感性与该指标水平下降速度呈正相关。本研究发现其对NSCLC的灵敏度较高，特别是对于鳞癌,ROC曲线下面积达0.923,诊断灵敏度达到78.87%。

NSE是糖分解烯醇化酶的同型异构体，参与能量代谢，在属于神经内分泌肿瘤的肺小细胞癌中有较高表达[4]。本研究中也证实了这一观点，NSE对SCLC的ROC曲线下面积高达0.974，高于文献[5，6]报道。其对SCLC诊断灵敏度也高达91.18%，有着重要的诊断意义。

SCC广泛存在于非角化癌细胞的胞浆中，属于抗原TA-4的亚型。本研究结果显示SCC仅在鳞癌中有意义，ROC曲线下面积达0.862，诊断灵敏度达59.15%。SCC与CY21-1的联合检验能够提高对肺鳞癌诊断的灵敏度。RIA法检测的阳性界值为1.5 ng/ml，而在本研究中，在特异性为95%时，推荐的cutoff为1 ng/ml。

CEA具有人类胚胎抗原决定簇，能广谱反映肿瘤的存在。Lee等[7]研究发现，腺癌患者的CEA水平高低与肿瘤的临床分期成正相关。在本研究中，CEA对腺癌的ROC曲线下面积达0.856，且在特异性为95%时，CEA的cutoff为3.9 ng/ml，小于参考的阳性界值5 ng/ml。

CA125能被单克隆抗体OC125结合，通常表达于卵巢系统肿瘤，在肺癌中也有一定表达。Hommas等[8]发现CA125在肺腺癌中表达较多，而本研究显示，CA125在三种类型的肺癌之间没有明显差异。CA125与CEA联合诊断对于腺癌的诊断灵敏度能达到81.13%。

CA72-4是一种具有由cc49和B72.3两种单抗识别决定簇的高分子量糖蛋白。叶江枫等[9]发现CA72-4在大细胞癌中有特异性表达，与本实验发现CA72-4在小细胞与健康组中无差异相符合。但本研究显示CA72-4对各型肺癌诊断的灵敏度均偏低，辅助诊断意义不大。

总之，血清肿瘤标志物的定量检测对肺癌的初期筛查以及病理分型有着重要价值。CY21-1、CA72-4、NSE、SCC、CA125、CEA均可作为肺癌的诊断指标，其中CY21-1对鳞癌最为敏感，CEA对腺癌有诊断价值，NSE则能够高特异度和灵敏度的诊断小细胞癌。6种血清肿瘤标志物联合检测对肺癌的敏感度达到90.2%。由于TM单项检测有一定局限性，容易出现假阴性结果，因此，合理的联合检测能提高肺癌诊断的阳性率，为临床诊断与病理分型提供参考价值。

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[2]Jemal A,Siegel R,Xu J,etal.Cancer statisyics,2010[J].CA Cancer J Clin,2010,60(5):277-300.

[3]Yang L,Chen X,Li Y,etal.Declines in serum CYFRA21-1 and carcinoembryonic antigen as predictors of chemotherapy response and survival in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Exp Ther Med,2012,4(2):243-248.

[4]Franjevic A,Pavicevic R,Bubanovic G.Difference in initial NSE levels in malignant and benign disease of the thoracic wall[J].Clin Lab,2012,58(3-4):245-252.

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[8]Hommas,Satoh H,Kagohashi K,etal.Production of CAl25 by human lung cancer celllines[J].Clin Exp Med,2004,4(3):139.

[9]叶江枫,解立新,陈勇,等.血清肿瘤标志物与肺癌的关系[J].临床肺科杂志,2008,13(7):823-834．

(2015-11-06收稿2016-01-15修回)

(责任编辑岳建华)

Clinical value of quantitative detection of tumor markers in lung cancer

CHEN Xian，LIU Jingsha，GAO Hongmei，and ZHANG Jianpeng．

Department of Respiratory Tract Diseases，General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Beijing 100039，China

ObjectiveTo evaluate the value of serum collagen peptide (CY21-1), carbohydrate antigen 72-4 (CA72-4), neuron specific enolase (NSE), squamous epithelial cell carcinoma antigen (SCC), carbohydrate antigen 125 (CA125)， carcinoembryonic antigen (CEA)，such six kinds of serum tumor markers(TM) in auxiliary diagnosis of lung cancer.MethodsWith electrochemical immunoassay assay，serum levels of CY21-1，NSE，SCC，CEA，CA72-4 and CAl25 were detected in 245 patients with lung cancer and 138 healthy people.ResultsThe levels of serum tumor markers in lung cancer group were statistically significantly different from those in healthy group (P<0.05). When the specificity was 95%, the diagnostic sensitivity of CY21-1 for squamous cell carcinoma was 78.87%，that of CEA for diagnosis of adenocarcinoma was 70.75%, that of NSE for diagnosis of small cells carcinoma was 91.18%.The diagnostic sensitivity of 6 kinds of tumor markers combined detection of squamous cell carcinoma, adenocarcinoma and small cell carcinoma were 91.55%, 86.79% and 95.59%, respectively.ConclusionsThe diagnostic value of NSE，CY21-1 and CEA are high in small cell carcinoma，squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. Combined detection of multiple tumor markers can improve the sensitivity of diagnosis of lung cancer.

tumor markers;lung cancer; combined detection; diagnostic sensitivity

陈献，硕士研究生，医师。

100039北京，武警总医院呼吸内科

张健鹏,E-mail: zjp99@vip.sina.com

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