32例儿童及青少年鼻咽癌预后影响因素的临床分析

陈　晶　胡福军　叶智敏

浙江省肿瘤医院放疗科，浙江杭州310022

32例儿童及青少年鼻咽癌预后影响因素的临床分析

陈晶胡福军▲叶智敏

浙江省肿瘤医院放疗科，浙江杭州310022

目的探讨影响儿童及青少年鼻咽癌预后的因素。方法回顾性分析我院32例经病理组织学确诊，年龄11～18岁鼻咽癌患者的病历资料，患者均采用调强放疗或放疗加化疗的综合治疗方案。用SPSS17.0统计软件进行统计分析。结果单因素分析：N分期（P=0.043）、化疗方式（P=0.003）与预后有关，而性别（P=0.375）、年龄（P= 0.096）、临床分期（P=0.136）、T分期（P=0.127）均与预后无关。多因素分析，仅N分期（P=0.031）影响预后。全部治疗结束后，临床获益率为96.9%，客观反应率87.5%，局部控制率为96.9%。结论患者预后受N分期、化疗方式影响，诱导化疗序贯调强放疗联合同步化疗的综合治疗方案安全，不良反应轻，建议N2及N3患者进行放化疗为主的综合治疗。

鼻咽癌；儿童；放射治疗；综合治疗；预后

［Abstract］Objectives To analyze the factors affecting prognosis of pediatric and juvenile nasopharyngeal carcinoma nasopharyngeal carcinomas.Methods The thirty-two nasopharyngeal carcinoma patients formally diagnosed by histopathology and aged between 11 and 18 years old were retrospectively analyzed.All patients received intensity-modulated radiation therapy or comprehensive treatments including radiotherapy plus chemotherapy.The SPSS 17.0 software was used for statistical analysis.Results The univariate analysis revealed that N stage（P=0.043），chemotherapy mode（P=0.003）were related to the prognosis and sex（P=0.375），age（P=0.096），clinical stage（P=0.136），T stage（P= 0.127）were not related to prognosis.Moreover，the multivariate analysis revealed that only the N stage（P=0.031）influence the prognosis.After all treatments，the disease-control rate，the objective-response rate and the local-control rate was 96.9%，87.5%and 96.9%，respectively.Conclusion In juvenile and pediatric nasopharyngeal carcinoma patients，the N stage and chemotherapy method is related with the prognosis.The comprehensive treatment including induction chemotherapy followed intensity-modulated radiation therapy combined synchronous chemotherapy is safe and recommended with light side-effect to patients with N2 and N3.

［Key words］Nasopharyngeal carcinoma；Childhood；Radiotherapy；Comprehensive therapy；Prognosis

鼻咽癌是来源于上皮组织的恶性肿瘤，发病率因年龄，种族和地理而不同，在我国南部，东南亚等高发区主要发生在40岁以上人群，而很少见于儿童，儿童鼻咽癌发病率约为14.6/10万［1］，约占儿童恶性肿瘤的1%，占儿童鼻咽部恶性肿瘤的40%～50%［2］。放疗联合以顺铂为基础的化疗是目前治疗儿童及青少年鼻咽癌的标准治疗方案，现就我院收治的32例18岁及以下儿童及青少年鼻咽癌患者进行回顾性分析，以评价其治疗方式、疗效及并发症，探讨影响预后的因素。

1　资料与方法

1.1临床资料

2004年9月～2011年1月本院收治的儿童及青少年鼻咽癌32例，其中男18例，女14例，男女比例（1.286：1）。年龄11～18岁，平均（15.53±1.61）岁。首发症状：一侧或双侧颈部肿块19例（59.37%）、鼻塞2例（6.25%）、头痛2例（6.25%）、视力下降1例（3.12%）、颈部疼痛2例（6.25%）、耳鸣伴耳道流液3例（9.38%）、涕血3例（9.38%）。所有病例均经病理证实，非角化性癌（未分化型）26例（81.24%），非角化性癌（分化型）3例（9.38%），低分化鳞癌3例（9.38%）。治疗前行胸部CT或胸片、腹部CT或B超、全身骨扫描明确有无肺部、肝、骨的转移，根据2009UICC分期标准，Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期14例，Ⅳ期17例。

1.2治疗方式

1.2.1放射治疗全组患者均采用全靶区调强放射治疗处方剂量GTVnx 6400～7425cGy，PGTVnx 6400～7050 cGy，PTV1 5400～6000 cGy，PTV2 5000～5490 cGy，GTVnd 6000～6996 cGy。重要功能脏器和危及器官限制剂量：Dmax（最大剂量点限制）脑干≤54 Gy，脊髓≤40 Gy，视神经和视交叉≤54 Gy，颞颌关节≤50 Gy，颞叶≤54～60 Gy，晶体＜8 Gy，下颌骨≤60 Gy，腮腺50%体积≤30 Gy。应用Pinnacle7.6计划系统采用同步整合加量技术（SMART boost）设计计划，医生勾画靶区及正常组织，设定处方剂量、危及器官剂量，物理师制定IMRT计划并进行优化。治疗计划的评价包括靶区和危及器官的剂量体积直方图（DVH）及各断面的等剂量曲线的评价和逐层评价，医生确认治疗计划后进行剂量学验证，合格后实施放射治疗。

1.2.2化疗方案32例患者中接受调强放疗联合不同方式化疗29例，余下3例仅接受调强放疗。诱导化疗29例，其中FP方案19例，TP方案10例。FP方案奈达铂（NDP）30 mg/（m2·d），d1～d3，5-Fu 500 mg/（m2·d），d1～d3或5-Fu 800 mg/（m2·d）持续静脉推注（CIV）72～120 h，21d/周期，TP方案多西他赛75 mg/（m2·d），d1，DDP 30 mg/（m2·d），d1～d3，2～4周期后开始放疗或同步放化疗。同步化疗17例，均为铂类单药，应用NDP或DPP30 mg/（m2·d），d1～d3，21 d为1个周期，1～4周期不等。巩固化疗在放疗结束后1个月进行，14例中FP方案10例，奈达铂（NDP）30 mg/（m2·d），d1～d3，5-Fu 500 mg/（m2·d），d1～d3或5-Fu 800 mg/（m2·d）持续静脉推注（CIV）72～120 h，21 d/周期，其他含铂方案4例，共2～3个周期。

1.2.3治疗期间观察及随访治疗期间每周行血常规及生化肝肾电解质记录急性放化疗反应，7～10 d行纤维鼻咽镜或间接鼻咽镜检查明确肿瘤消退情况。急性毒副反应和晚期不良反应评价标准分别参考CTCAE3.0、LENT SOMA分级评估标准，治疗结束后1个月复查MR、纤维鼻咽镜、胸片、B超、血液检验等评估局部控制率并记录放疗副反应，治疗结束后1年内每3个月复查1次，3年内每6个月复查1次，5年后每1年复查，进行全面评价并记录口干、颈部纤维化、视力和听力下降等情况。按照美国国立癌症中心的常见毒性标准（NCI-CTCAE3.0）评价，化疗中主要不良反应：骨髓抑制包括粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低；肝肾功能损害包括血清白蛋白降低、转氨酶升高；心血管系统异常包括心律异常、电传导异常、心功能不全等。

1.3评价标准

按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.0标准），分为完全缓解（CR）：肿瘤病灶全部消失；部分缓解（PR）：肿瘤病灶最长直径总和减少30%以上；病变稳定（SD）：肿瘤病灶变化在PR和PD之间；病变进展（PD）：肿瘤病灶最长直径总和增加达20%和（或）出现新的病灶。临床缓解率=（CR+PR+SD）/总例数×100%；临床获益率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数× 100%；客观反应率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。按NSCLC标准定期随访复查肿瘤完全消退，或治疗结束时虽有残留至少3个月后复查示肿块无增大或有缩小并维持6个月以上者称为局部控制，局部控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%（即临床获益率和局部控制率在数值计算方法上相同，但局部控制率要3个月后复查示肿块无增大或有缩小并维持6个月以上）。

1.4统计学分析

生存时间从诊断时间开始计算，截止到患者死亡或末次随访时问。采用采用SPSS 17.0统计软件（SPSS中国，上海）的Kaplan-Mier方法计算生存率，Log-rank检验评估性别、年龄、病理类型、T分期、N分期、化疗方式等对预后的影响，采用Cox回归模型进行多因素分析。

2　结果

2.1治疗结果

从治疗开始计算生存，中位生存时间44.5个月，1、3、5年生存率Ⅲ期患者分别为100.0%（14/14），92.9%（13/14），85.7%（12/14）；Ⅳ期患者分别为94.1%（16/17），88.2%（15/17），64.7%（11/17），全组患者1、3、5年总生存率分别为96.9%（31/32），90.6%（29/32），75.0%（24/32），见封三图6。年龄、性别、病理类型、临床分期、原发肿瘤（T）分期、淋巴结分期（N分期）、化疗方式进入单因素和多因素分析。单因素分析结果显示，N分期（P=0.043）、化疗方式（P=0.003）、与预后有关（P＜0.05），而性别、年龄、临床分期、T分期均与预后无关（P＞0.05），见表1。多因素分析仅N分期影响预后，见表2。中位随访时间62.5个月（21～120个月），随访过程中发现5例患者出现转移，双侧腋下淋巴结1例，骨转移4例。鼻咽部复发1例，颈部复发3例，死亡7例。

2.2不良反应评价

诱导化疗中达3级以上不良反应的主要有粒细胞减少、血小板降低和1例心功能不全，患者经相应治疗后症状均缓解。1例4级粒细胞降低和1例心功能不全患者化疗延期1周以上。3级及以上不良反应患者在下周期化疗中药物剂量递减10%。2～4周期诱导化疗后行纤维鼻咽镜、鼻咽颈部MR，胸部、下腹部CT等评估病情，参照RECIST标准，比较治疗前后肿瘤大小的变化和持续时间。其中达CR 0例，PR 10例，SD18例，1例PD治疗期间出现胸椎转移灶，临床缓解率为96.6%。

放疗期间患者不良反应轻，无因严重不良反应中断治疗者。部分患者因诱导化疗期间出现3级及以上毒副反应或患方拒绝，放疗期间未行同步化疗。近期毒副作用主要表现为放射性口腔黏膜炎，患者诉不同程度口干，2例患者（6.25%）出现放疗区皮肤Ⅱ度放射性损伤，5例患者（15.63%）出现Ⅰ度放射性损伤，经重组人表皮生长因子凝胶等治疗后恢复。主要的晚期不良反应张口困难及听力下降，其中颞颌关节活动受限3例（9.38%），听神经损伤5例（15.63%），颈部纤维化2例（6.25%），放射性龋齿1例（3.12%）。全程治疗结束后，行全面复查，评估患者病情，32例患者中CR 5例，PR 23例，SD 3例，PD 1例，临床获益率96.9%，客观反应率87.5%，治疗3个月后复查，MR、纤维鼻咽镜、胸片、B超、血液检验等评估病情，淋巴结残留11例，肿瘤残留3例，局部控制率96.9%。

表1　影响儿童鼻咽癌患者预后的单因素分析结果

表2　影响儿童鼻咽癌患者预后的多因素分析结果

3　讨论

儿童鼻咽癌是一种较少见的恶性肿瘤，治疗后5年生存率在55.0%～88.2%［3-5］。与鼻咽癌密切相关的EB病毒被国际癌症研究机构（IARC）归为Ⅰ类致癌物质［6］，EB病毒是人类疱疹病毒家族成员，属于脱氧核糖核酸（DNA）病毒，由173 kb组成［7-8］，是1964年在研究非洲儿童恶性淋巴瘤时发现的一种亲人B淋巴细胞的疱疹病毒。鼻咽癌患者血浆中存在着游离于细胞外的EBV-DNA，DNA拷贝数与肿瘤负荷呈正相关，并随肿瘤的进展或消退而变化，能够很好地预测肿瘤复发或转移［9］。放射治疗是鼻咽癌主要的治疗手段［10］，调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技术的应用，明显提高了鼻咽癌患者的局控率，并降低放疗的不良反应［11-12］。鼻咽癌生存率有较大差别的原因可能与治疗年代、放疗方式不同有关。本组儿童鼻咽癌5年生存率为75.0%，与上述学者报道的结果吻合，生存率在近些年有较大提高的原因可能与IMRT及化疗的临床应用有关。传统的二维放射治疗采用双侧水平对穿野照射鼻咽部，邻近的正常组织很难得到充分保护。对于颅底浸润或颅神经侵犯的局部晚期患者，靶区覆盖率和正常组织的保护不能得到很好平衡。Cheuk等［13］关于二维放射治疗儿童鼻咽癌预后因素的研究，其中局部无复发生存率约为63.5%，晚期后遗症的发生率达83.7%。IMRT在治疗成人鼻咽癌的过程中已被报道具有良好的靶区覆盖，同时保护临近器官，提高局控率降低晚期毒性。

鼻咽癌患者就诊时多为中晚期，Richards等［14］的研究显示，较成年患者相比，儿童鼻咽癌Ⅳ期患者明显增多，达58.4%。本组病例中Ⅱ期患者仅占3.1%，96.9%患者为Ⅲ、Ⅳ期。林少俊等［15］研究中Ⅲ、Ⅳ期患者占92%，曹卡加等［16］的研究分析数据也达到95.74%。Yan等［17］的一项统计显示年龄小于21岁的患者，Ⅲ、Ⅳ期患者总数达90%。有研究者认为儿童鼻咽癌患者就诊时临床分期较晚的主要原因是临床医师对低年龄段鼻咽癌的发生缺乏警惕性，诊断时机延误。但即使在发病至确诊时间与成年患者相似的情况下，儿童鼻咽癌晚期患者仍多于成年组，提示儿童鼻咽癌的生物学特性与成人鼻咽癌有差异。儿童鼻咽癌与成人鼻咽癌相比治疗效果好，考虑与儿童青少年机体代谢旺盛，机体组织修复快，放射敏感性高有关。本研究随访均使用MR评估，但Cheuk等［18］的研究显示FDG PETCT能更好的评估转移病灶。32例儿童鼻咽癌随访中，发生双侧腋下淋巴结1例，骨转移4例。远处转移率15.6%，复发率12.5%，显示儿童青少年鼻咽癌的远处转移率及转移特点与成人鼻咽癌相似。张朦等［19］一项回顾性分析中全部转移患者经再次治疗均存活满5年，提示放疗与化疗综合治疗可减少远处转移和局部区域复发风险。本研究显示N0～1、N2～3患者的5年生存率分别为90.9%和66.7%，经多因素分析N分期是独立预后因素（P=0.031），随N分期提高，患者的生存率明显降低，本组5例出现远处转移的患者均为N2～3，N分期与远处转移有关，进一步影响患者生存。Orlandi等［20］也证实了N分期越高预后越差，其OS、DFS及DFFS P值分别为0.030、0.000及0.070。本研究中29例行诱导化疗患者后续治疗中17例行同步化疗，14例行巩固化疗，其中4例行同步加巩固化疗，对行同步化疗及未行同步化疗患者比较，两者生存率有差异（P=0.003）。化疗期间存在不良反应的患者经相应治疗后症状均缓解，无患者因严重不良反应终止化疗。2～4周期诱导化疗结束后CR 0例，PR10例，SD18例，PD1例。调强放疗期间患者不良反应轻，无因严重不良反应中断治疗者。Ng等［12］报道IMRT治疗鼻咽癌2年局控率、区域无进展生存率、无远处转移生存率和总生存率分别为95%、96%、90%和92%。本组患者治疗结束后，32例患者中CR 5例，PR 23例，SD 3例，PD1例，临床获益率96.9%，客观反应率87.5%，治疗3个月后复查，并随防6个月以上，局部控制率96.9%，随访过程中无明显因放化疗导致的儿童生长发育迟滞及智力障碍，特别重要的是甲状腺分泌甲状腺激素，在调节人体的生长、发育方面发挥重要作用。在二维放疗中，虽然在放射过程中有3 cm的挡铅以减少甲状腺接受的辐射，但实际上仍有部分甲状腺不可避免地暴露在放射区域内，受辐射后的甲状腺滤泡上皮细胞功能受到抑制，干扰细胞增殖，从而较少功能性滤泡的生成，最终导致甲状腺激分泌减少，调强放疗较二维放疗患者治疗结束后口干及甲减发生率明显减少。

综上所述，儿童鼻咽癌治疗过程中行诱导化疗序贯调强放疗联合同步化疗的综合治疗方案有助于提高患者生存率，安全性良好，尤其对于N2期及N3期的儿童鼻咽癌患者，具体的综合治疗方案待临床工作中作进一步的分析和进行前瞻性研究。

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Clinical and prognostic analysis in 32 pediatric nasopharyngeal carcinoma

CHEN JingHU FujunYE Zhimin
Department of Radiation Oncology，Zhejiang Provincial Cancer Hospital，Hangzhou310022，China

R739.63；R730．55

B

1673-9701（2016）22-0070-04

2016-06-06）

浙江省医药卫生科技计划项目（2016KYA051）