周氏芪凌汤联合乌苯美司治疗晚期前列腺癌临床观察

冯懿赓　曹宏文　周智恒　陈磊　何晓锋　郁超　孙鹏

上海中医药大学附属龙华医院泌尿科，上海200032

FENG Yi-geng CAO Hong-wen#ZHOU Zhi-heng CHEN Lei HE Xiao-feng YU Chao SUN Peng

Department of Urology，Longhua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China

周氏芪凌汤联合乌苯美司治疗晚期前列腺癌临床观察

冯懿赓曹宏文#周智恒陈磊何晓锋郁超孙鹏

上海中医药大学附属龙华医院泌尿科，上海200032

目的观察并探讨通过中药制剂周氏芪凌汤联合乌苯美司治疗晚期前列腺癌（advanced prostate cancer，APC）的临床疗效。方法选择APC患者150例，根据随机数字表法分为观察组及对照组各75例，其中，对照组患者给予常规的双侧睾丸切除加全雄激素阻断治疗，而观察组患者在对照组患者治疗的基础上给予周氏芪凌汤联合乌苯美司治疗。记录两组患者治疗前后的前列腺特异抗原（PSA）、最大尿流速、前列腺体积以及KPS评分，并统计其治疗后的并发症发生情况以及总体疗效。结果观察组患者治疗后PSA、最大尿流速、KPS评分优于治疗前；对照组治疗后最大尿流速、KPS评分优于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者的前列腺体积大小无明显差异（P＞0.05）；治疗后，观察组的PSA水平低于对照组，最大尿流速和KPS评分高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。观察组和对照组患者并发症总发生率分别为62.67%（47/75）和93.33%（70/75），总有效率分别为29.33%（22/75）和20.00%（15/75），病情控制率分别为81.33%（61/75）和50.67%（38/75），差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论通过周氏芪凌汤联合乌苯美司治疗能改善APC患者的病情，提升患者的生活质量，在临床上值得推广应用。

中药制剂；周氏芪凌汤；乌苯美司；晚期前列腺癌；临床疗效

FENG Yi-geng CAO Hong-wen#ZHOU Zhi-heng CHEN Lei HE Xiao-feng YU Chao SUN Peng

Department of Urology，Longhua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China

当前，前列腺疾病极大地威胁着人类的健康，主要包括前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）和前列腺癌（prostate cancer，PC），而PC在男性泌尿系统中高发且恶性度高，往往确诊时，即有部分患者已是晚期前列腺癌（advanced prostate cancer，APC）。统计显示，仅在2011年，美国估计占该年新发肿瘤25%的PC患者，约有33 320例患者死于PC，此比例之高，令人担忧［1］。临床上主要通过内分泌治疗APC，虽短期有效，但患者不良反应大，严重降低其生存质量［2］。研究发现，乌苯美司是从链霉菌属的培养液中分离所得的化合物，研究显示其能增强机体免疫功能，从而抑制并杀灭肿瘤细胞，起到抗癌作用［3］。且近年来，通过整体观和个体化治疗特性的中医辨证论治，中西医结合治疗恶性肿瘤得到广泛应用。而经过多年研究，发现上海中医药大学附属龙华医院研制的中药制剂周氏芪凌汤对APC的治疗具有较好的疗效。但以上结论尚需更多临床资料证实，因此本文通过对75例APC患者给予周氏芪凌汤联合乌苯美司治疗，取得了一定的效果，现将研究结果报道如下。

1　对象与方法

1.1研究对象

选择2013年8月至2015年2月在龙华医院泌尿科治疗的APC患者150例（样本量按照两独立组计量资料试验进行估计）。诊断标准：参照《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》［4］相关标准进行APC确诊，包括患者经钡餐、胃镜、腹部B超或CT检查以及相关免疫组化检查［4］，经前列腺穿刺病理学检查临床确诊符合Whitmore-Jewett临床分期D期，并均行手术去势。根据《中药新药治疗前列腺癌的临床研究指导原则》［5］进行中医症候诊断为气滞血瘀证，包括小便点滴而下、阻塞不通、小腹胀痛、舌质紫暗以及脉涩或细数等。纳入标准：①根据以上诊断标准确诊为APC，辨证分型为气滞血瘀证；②年龄为50～75岁，肿瘤CD17+；③若之前有过放疗、化疗或者其他治疗，其终止治疗时间在4周以上；④无骨髓造血功能障碍、活动性出血，心、肝、肾功能正常，生存期＞3个月；⑤病历资料完整，患者及家属对本次实验目的、方法知情，自愿签署知情同意书。排除标准：①病历资料不全或者术后随访不配合的患者；②行根治性前列腺切除术者；③患有严重影响其生存的其他疾病，如严重心功能不全、肿瘤、严重肝肾功能不全等以及神经系统功能障碍者；④研究期间病情恶化以及药物过敏反应患者。剔除标准：①研究期间出现突发性病情恶化；②患者自行提出退出实验；③实验期间患者依从性极差，不能严格执行治疗方案达1周以上；④出现用药过敏反应；⑤研究期间死亡患者。按随机数字表法将150例患者分为对照组与观察组各75例。两组患者年龄、身高、体质量、临床分型、去势治疗方式、临床分期等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

1.2方法

所有患者根据病情给予吸氧及呼吸支持、心脏监测与心脏病变的处理，体温控制，血压血糖控制，营养支持等常规护理，并给予常规的基础治疗，包括双侧睾丸切除加全雄激素阻断治疗。其中去势药物用法：醋酸戈舍瑞林3.6 mg腹前壁皮下注射，每月1次；类固醇类抗激素药氟他胺口服，每次250 mg，tid。观察组患者另外给予周氏芪凌汤联合乌苯美司治疗。周氏芪凌汤配方及服法：黄芪20 g、冬凌草30 g、太子参15 g、生地10 g、熟地黄15 g、炒党参12 g、全当归12 g、炮山甲（先煎）15 g、土茯苓12 g、干草5 g、夏枯草15 g、郁金10 g、姜黄10 g，车前草15 g等为基本方，随症加减治疗晚期前列腺癌。按常规方法服用协定方，每日1剂，每剂水煎取汁200 ml，分2份用真空密闭100 ml包装，早晚两次温服各1份，每2周为1个疗程。乌苯美司（商品名：百士欣胶囊）口服，每次30 mg，qd，每2周为1个疗程。

表1　两组患者一般资料比较

１.3观察指标及评价标准

本研究对照组与观察组均以2周为1个疗程，连续治疗4个疗程，于治疗前、疗程结束进行评估。测定患者治疗前后的前列腺特异性抗原（PSA）水平、最大尿流速、前列腺体积以及KPS评分并进行随访，统计并发症情况以及总体疗效。其中，各并发症发生率=各并发症发生例数/总例数×100%；并发症总发生率=并发症发生例数/总例数×100%。

1.3.1KPS生存质量评分标准

［6］主要从社会功能、精神健康、生理功能、情感职能、生理职能、躯体疼痛、活力以及总体健康方面进行分级评价，100分表示患者体力状况正常，无明显症状和体征；90分表示患者能进行正常活动，有轻微症状和体征；80分表示患者勉强可进行正常活动，有一些症状或体征；70分表示生活可自理，但不能维持正常生活工作；60分表示患者生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助；50分表示患者日常生活困难，常需人照料；40分表示患者生活不能自理，需要特别照顾和帮助；30分表示患者生活严重不能自理；20分表示患者病重，需要住院和积极的支持治疗；10分表示患者重危，临近死亡；0分表示死亡。

1.3.2疗效评价根据NCCN指南的实体瘤疗效评价标准（RECIST），通过增强螺旋CT检测，并且依据靶病灶的CT值判断病灶密度，治疗后靶病灶CT值下降超过15%即为病灶密度下降。具体可分为：完全缓解（CR）表示靶病灶完全消失，无新病灶出现，维持4周内肿瘤标志物至正常水平；部分缓解（PR）表示在维持4周以内，靶病灶最长径总和下降30%；疾病稳定（SD）表示在6周内，参照治疗开始后的最长直径的最小总和，肿瘤尺寸未缩小也未增大，疾病无进展也无好转；疾病进展（PD）为出现新病灶或者基线病灶增加20%。其中总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，病情控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%，该疗效评价在治疗后由不参加本研究的两名医师独立评价。

1.3.3并发症情况评估通过检测所有患者治疗后2个月的并发症情况，包括贫血、骨质疏松、血尿、下肢水肿、去势综合征。①贫血：以实验室检测血常规中的血红蛋白（Hb）浓度来代替。成年男性Hb＜120 g/L即为贫血病例。②骨质疏松：以临床骨密度检测为主，WHO建议根据骨密度（BMD）值对骨质疏松症进行分级，规定正常健康成年人的BMD值加减1个标准差（SD）为正常值，较正常值降低1～2.5SD为骨质减少；降低2.5以上SD为骨质疏松症；降低2.5以上SD并伴有脆性骨折为严重的骨质疏松症。此次研究所有病例为BMD值降低≥2.5 SD，为骨质疏松病例。③血尿：以实验室检测尿常规隐血为主，“+”即为血尿病例。④下肢水肿：仅以临床观察两下肢的足部、踝部、骶骨部及阴囊等处是否有凹陷性水肿为准。⑤去势综合征：临床症状包括潮热、汗出、失眠、多梦、眩晕、耳鸣、心悸、烦躁、易怒、抑郁等，观察临床病例出现≥3个症状即为有去势综合征病例。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学整理和分析，计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，并通过正态性检验。组内治疗前后比较为配对t检验，组间对应比较为成组t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，等级资料则采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗前后PSA、最大尿流速、前列腺体积以及KPS评分的比较

比较两组患者治疗前和治疗后的PSA、最大尿流速、前列腺体积及KPS评分发现，观察组患者治疗后PSA、最大尿流速、KPS评分优于治疗前，对照组治疗后最大尿流速、KPS评分优于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者的前列腺体积大小比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组的PSA水

2.2两组患者并发症发生情况比较

在治疗中，对照组患者贫血、骨质疏松、血尿、下肢浮肿、去势综合征的发生率明显高于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者并发症的总发生率为62.67%（47/75），对照组患者的总发生率为93.33%（70/75），差异有统计学意义（P＜0.05）。（表3）*

表2　两及组KP患S者评治分疗的前比后较（PSA、）最大尿流速、前列腺体积以

表2　两及组KP患S者评治分疗的前比后较（PSA、）最大尿流速、前列腺体积以

注：与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）

项目PSA（ng/ml）最大尿流速（ml/s）前列腺体积（cm3）KPS评分（分）观察组（n=75）治疗前11.98±1.67 10.38±0.94 40.53±12.68 57.87±5.69治疗后10.07±0.92*11.31±0.79*39.74±12.13 63.43±7.92*对照组（n=75）治疗前11.45±1.51 10.21±0.82 40.61±12.75 57.96±5.71治疗后11.29±1.03 10.96±0.78 39.92±12.28 62.15±6.34

表3　两组患者并发症发生情况比较［n（%）］

2.3两组患者的疗效比较

通过治疗后随访，统计各组患者治疗后两个月的总体疗效。观察组和对照组的总有效率分别为29.33%（22/75）和20.00%（15/75），病情控制率分别为81.33%（61/75）和50.67%（38/75），差异有统计学意义（χ2=4.251、4.161，P＜0.05）。（表4）

表4　两组患者的疗效比较［n（%）］

3　讨论

根据中医学理论，对癌症的治疗崇尚个体化差异并重在整体调理，其中以改善气血为中心。主要以扶正祛邪为主，提高机体自身免疫力，同时通过生理途径或者减少西药用量而降低西医治疗的不良反应，在改善患者症状以及提高其生存质量中至关重要［7］。研究发现，APC发生的内在病因主要有：饮食不节，多食用肥腻和冷辛辣食物，日久湿阻气血，热蕴成毒，气滞血瘀；房劳过度，脾肾两虚，瘀血败精［8］；情绪不佳，长期抑郁，血瘀不行，气滞经脉，气滞血瘀等。因此，APC患者气滞血瘀是致病根源，治疗中需遵循益气祛瘀，以扶正、祛邪为主，同时强化脾肾功能。

通过多年临床研究，上海市名中医周智恒教授指出，APC患者出现癌细胞转移，癌毒内窜，而去势治疗损伤气血，内分泌治疗和放化疗损伤脾胃，均会导致脾胃功能失调，加重癌毒游走的趋势，因此患者以气虚血瘀证多见。治疗中宜采用益气活血、祛瘀散结为主。“周氏芪凌汤”主药生黄芪益气扶正为补气升阳要药，可固表、利水，有研究发现，黄芪多糖能显著增强机体免疫力，调节血清中TNF-01、IL-2浓度，进而缩短肿瘤细胞生长周期和减少增殖，并诱导其加速凋亡［9］。而另一味主药冬凌草可清热、解毒、抗炎、活血止痛、去瘀，且其含有的冬凌草甲素，能诱导细胞色素C释放促使对人骨肉瘤细胞增殖的抑制并诱导细胞凋亡途径［10］。同时，夏枯草以清热解毒，郁金、姜黄以活血祛瘀，共同发挥益气解毒祛瘀之功效［11］。

因此，“周氏芪凌汤”利用多种途径可控制APC临床症状并减少由于去势和激素治疗引起的不良反应。另外，乌苯美司是从链霉菌属的培养液中分离得到，大量报道指出，可竞争性地抑制机体内氨肽酶以及亮氨酸肽酶，增强T细胞和NK细胞的功能，同时增加集落刺激因子合成量，从而刺激骨髓细胞增至分化，因此能有效干扰肿瘤细胞代谢，通过增强机体自身免疫，促进癌细胞凋亡而缓解病情［12-13］。基于以上，本研究给予患者周氏芪凌汤联合乌苯美司治疗，发现患者治疗后PSA、最大尿流速以及KPS评分各指标优于一般治疗效果（P＜0.05），所以无论对于前列腺癌病性病理特征治疗，还是对于晚期癌症转移灶的局部症状治疗都尤为有益，这是上海市名中医周智恒治疗前列腺癌的一大特色创新。“周氏芪凌汤”为主加入到正常辨证论治的中药中治疗临床各型前列腺癌（激素依赖型、非依赖型），都取得了较好的疗效［14］，现已申请上海市名中医经验保护名录。不过患者前列腺大小恢复无显著差别，这是由于此次研究因条件所限，疗程设计为2个月，治疗观察的周期短，而所治疗的疾病却是晚期前列腺癌，是病程较长的重症，是真的中医药无效，还是治疗周期不足，疗效差异未及时显现？我们从研究结果看，观察组的前列腺体积大小在组内前后对比中变化有限，还不足以引起组间差异。这些都还有待于远期长周期、大样本多中心研究进一步完善证明。

通过研究发现，观察组患者治疗后的PSA、最大尿流速及KPS评分各指标均优于治疗前；通过治疗后，观察组的PSA水平低于对照组，最大尿流速和KPS评分高于对照组；观察组患者并发症总发生率低于对照组；观察组的总有效率和病情控制率均高于对照组；以上差异均具有统计学意义（P＜0.05）。中药口服主要对于前列腺癌肿本身压迫症状、西药治疗后的不良反应和肿瘤消耗症状起到改善作用，故患者治疗后出现贫血、骨质疏松、血尿、下肢水肿等并发症相对减少，且总体疗效较好，也与之前相关研究一致。

综上所述，通过对患者进行周氏芪凌汤联合乌苯美司治疗，能提升患者生活质量，减少不良反应，是针对APC治疗的切实有效手段，值得在临床上推广应用。

［1］那彦群.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南［M］.北京：人民卫生出版社，2011：49-67.

［2］Galvão DA，Taaffe DR，Spry N，et al.Exercise can prevent and even reverse adverse effects of androgen suppression treatment in men with prostate cancer［J］.Prostate Cancer Prostatic Dis，2007，10（4）：340-346.

［3］黄桂军，王华，陈朝宽，等.扶正抑瘤汤对晚期前列腺癌患者生存期和生活质量的影响［J］.江苏中医药，2010，42（6）：18-20.

［4］Froehner M，Brausi MA，Herr HW，et al.Complications following radical cystectomy for bladder cancer in the elderly［J］.Eur Urol，2009，56（3）：443-454.

［5］贾英杰，李小江，李超，等.益气解毒祛瘀方联合内分泌治疗晚期前列腺癌临床疗效分析［J］.中国中西医结合杂志，2013，33（4）：448-451.

［6］Karlsson CT，Maimer B，Wiklund F，et al.Breast cancer as a second primary in patients with prostate cancer—estrogen treatment or association with family history of cancer？［J］.J Urol，2006，176（2）：538-543.

［7］Boström PJ，Kössi J，Laato M，et al.Risk factors for mortality and morbidity related to radical cystectomy［J］.BJU Int，2009，103（2）：191-196.

［8］杨运亭，杨美方，林祥.经尿道选择性绿激光前列腺汽化术与前列腺电切术联合全雄激素阻断治疗晚期前列腺癌的临床疗效比较［J］.中国现代医学杂志，2013，23（33）：103-106.

［9］Catelona WJ，Richie JP，Ahmann FR，et al.Comparison of digital rectal examination and serum prostate spectific antigen in the early detection of prostate cancer：results of a multicentre clinical trial of 6630 men［J］.J Urol，1994，151（5）：1283-1290.

［10］乔治.调理脾胃治疗晚期前列腺癌临床观察［D］.北京：北京中医药大学，2012：15-22.

［11］陈高峰，吴建奇，付啸风，等.补肾法联合乌苯美司治疗晚期前列腺癌60例的临床疗效观察［C］.北京：2013年全国中医肿瘤学术年会论文集，2013：66-68.

［12］王庆宏.中药辅助前列腺癌内分泌治疗的临床观察研究［D］.大连：大连医科大学，2009，6（1）：16-17.

［13］Lewis JE，Nickell LA，Thompson LU，et al.A randomized controlled trial of the effect of dietary soy and flaxseed muffins on quality of life and hot flashes during menopause［J］.Menopause，2006，13（4）：631-642.

［14］郁超，陈磊，周智恒.鸦胆子油乳注射液联合去雄药物治疗中晚期前列腺癌［J］.中国中西医结合外科杂志，2009，15（6）：575-578.

Clinical observation of Chinese herbal preparation Zhoushi Qilingtang combined with ubenimex in the treatment of advanced prostate cancer

ObjectiveTo observe and explore the clinical efficacy of Chinese herbal preparation Zhoushi Qilingtang combined with ubenimex in the treatment of advanced prostate cancer（advanced prostate cancer，APC）.Method150 patients with APC were enrolled and randomized into either study group or control group according to a random number table，with 75 cases in each.In control group，patients were administered with conventional bilateral orchiectomy and maximal androgen blockade，while the study group were treated with Chinese herbal preparation Zhoushi Qilingtang combined with ubenimex in addition to the same regimen as the control group.The prostate specific antigen（PSA），maximum urinary flow rate，prostate volume and KPS score before and after the treatment in two groups were recorded for statistical analysis，while the complications and overall efficacy were also compared.ResultIn the study group，the postoperative PSA，maximum urinary flow rate，and KPS score were significantly better than the baseline values before the treatment，while the postoperative maximum urinary flow rate，KPS score in control group were significantly improved compared with the baseline（P＜0.05）；And the prostate volume were similar in both groups（P＞0.05）；after treatment，the PSA in the study group was significantly lower，and the maximum urinary flow rate and KPS score in the study group was significantly higher than that in the control group，and all differences were statistically significant（P＜0.05），the overall incidence of complications in the study group and the control group were 62.67%（47/75）and 93.33%（70/75），and the overall response rate were 29.33%（22/75）and 20.00%（15/75），and the disease control rate were 81.33%（61/75）and 50.67%（38/75），respectively，all differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Chinese herbal preparation Zhoushi Qilingtang combined with ubenimex is effective in improving the condition and quality of life for APC patients，which is a clinically applicable approach.

Chinese herbal preparation；Zhoushi Qilingtang；ubenimex；advanced prostate cancer；clinical effect Oncol prog，2016，14（2）

R737.25

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.22

2015-03-24）

（corresponding author），邮箱：fisher112@qq.com