松香联合索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌疗效评价

王国泰，杨兴武，王旗，王鑫

松香联合索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌疗效评价

王国泰，杨兴武，王旗，王鑫

目的观察松香联合索拉菲尼治疗中晚期PLC患者的临床疗效。方法我院2013年5月～2014年5月收住的中晚期PLC患者38例，随机分为松香联合索拉菲尼治疗18例和索拉菲尼治疗20例。松香丸为我院自制药丸，20 g内服，2次/d。两组平均服药157.4（40～218）d。参照实体瘤疗效评价标准评价目标病灶变化。采用化学发光微粒子免疫分析技术测定血清AFP。结果治疗后3月，中西医结合治疗组CR、PR、SD和PD分别为0.0%、11.1%、72.2%和16.7%，而索拉菲尼组则分别为0.0%、5.0%、55.0%和20.0%，前者临床获益率显著高于索拉菲尼组，差异有统计学意义（P＜0.05）；中西医结合治疗组治疗后血清AFP为（544.2±95.5）g/L，显著低于索拉菲尼治疗组［（824.5±89.4）g/L，P＜0.05］；治疗后12个月，中西医结合治疗组生存率（50.0%）显著高于索拉菲尼治疗组［15%，P＜0.05］。结论松香联合索拉非尼治疗中晚期PLC患者可以提高临床疗效。

原发性肝癌；索拉非尼；松香；疗效

我国原发性肝癌（PLC）主要由乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV）感染所致约占80%［1］。目前，对于晚期PLC患者尚缺乏理想的治疗药物，而中医中药在抗肿瘤、提高免疫力、降低化疗药副作用等方面有一定的优势［2］。本研究采用松香联合索拉非尼疗治疗中晚期PLC患者，观察其临床疗效，现总结报道如下。

1　资料与方法

1.1病例资料我院2013年5月～2014年5月诊治的中晚期PLC患者38例，男24例，女14例；年龄36～53岁，平均年龄（45.2±4.6）岁。参考2010年美国肝病学会（AASLD）发布的《肝细胞癌诊疗指南》标准［3］诊断，其中临床Ⅳa期36例，Ⅳb期2例；肝功能Child-PughA级36例，B级2例。排除生存期＜3个月或具有严重的其它系统疾病者。

1.2治疗方法给予甲苯磺酸索拉菲尼（Bayer Health Care AG，进口药品注册证号：H20060296）0.4口服，2次/d；另18例患者在此基础上再给予我院自制松香丸20 g口服，2次/d。两组平均服药157.4（40～218）d。

1.3肿瘤体客观评价标准参考European Joumal of Caneer发表的实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价目标病灶：（1）完全缓解（CR）：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失；（2）部分缓解（PR）：所有可测量目标病灶直径总和低于基线≥30%；（3）稳定（SD）:不符合CR、PR或进展；（4）进展（PD）:可测量目标病灶直径总和增大20%；（5）临床获益率（CBR）=CR+PR+SD。

1.4实验室检测采用速率法测定ALT和AST（上海易博生物技术有限公司）；采用奎克（Quick）法测定PT（上海太阳生物技术有限公司）；采用化学发光微粒子免疫分析技术测定AFP（上海斯信生物科技有限公司）。

1.5体力状况评价参考美国东部肿瘤协作组（ECOG）卡氏（Karnofsky，KPS）评分标准：在治疗后3个月评价，增加10分为上升，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，因而也就有可能接受彻底的治疗；分值减少10为下降，健康状况越差；分值不变为稳定。

1.6统计学处理应用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1两组临床获益率比较治疗后3月，中西医结合治疗组临床获益率显著高于索拉菲尼组，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1　两组临床获益率（%）比较

2.2治疗前后两组实验室指标的变化中西医结合治疗组治疗后肝功能恢复好于索拉菲尼治疗组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3两组Karnofsky评分比较在治疗3月结束时，在18例中西医结合治疗组中，Karnofsky评分下降5例，索拉菲尼治疗组下降6例，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4两组生存期比较治疗后6个月和12个月，中西医结合治疗组生存15例（83.3%）和9例（50.0%），而索拉菲尼治疗组则分别为16例（80.0%）和3例（15.0%），差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表2　两组实验室指标（±s）比较

表2　两组实验室指标（±s）比较

①P<0.05

例数ALT（U/L）AST（U/L）ALB（g/L）AFP（g/L）中西医治疗前18154.2±84.8149.0±89.333.7±4.01035.9±118.6治疗后1857.4±25.3①49.6±28.5①42.8±5.8544.2±95.5①索拉菲尼治疗前20148.6±85.6148.0±80.933.3±4.61033.2±117.治疗后2078.2±22.574.9±29.439.6±5.5824.5±89.4

3　讨论

据统计报告显示，中国肝癌发病占到全球新发肝癌患者的52.7%。CHB感染是诱发肝癌的主要原因。虽然乙肝疫苗的普及接种使HBV感染率大大降低，但我国人口基数大，感染人数仍然众多。2014年疾病控制中心对全国1～29岁人群乙型肝炎流行病学调查显示［4］：1～4岁、5～14岁、15～29岁人群HBsAg阳性率分别是0.32%、0.94%、4.38%。另外，我国约有4000万人感染HCV。说明肝细胞癌的防治任重而道远。

本研究采用松香联合索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌患者，初步显示良好的疗效。索拉菲尼［5］可通过Raf激酶抑制细胞增殖并促进其死亡，还可作用于血管内皮生长因子受体、血小板源生长因子受体等起到抑制肿瘤新生血管生成的作用，因而广泛应用于临床晚期肝癌的治疗。但单一用药有时会效果差，同时引起一些不良反应［6］，如皮疹、恶心、腹泻、体质量下降等，增加了患者的痛苦，影响长期使用的依从性。而中医中药在治疗肿瘤方面的报道颇多［7］，在古代文献记载中并无“肝细胞癌”病名，根据其临床症状和体征可归属祖国医学“肝积”、“肝癥”、“积聚”、“胁痛”、“黄疸”范畴。《素问遗篇·刺法论》记载“正气存内，邪不可干”。《医宗必读·总论证治》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，可见正气不足乃肝癌发病的最根本的原因［8］。人体脏腑功能虚弱无力抵御外邪，疾病而生。“虚”可见肝、脾、肾脏三脏亏虚，“肝肾同源”，肾为先天之本，元气为其所化；脾为后天之本，运化水谷精微，脾气不足后天失于荣养，治疗上亦有“见肝之病，知肝传脾”之法。

现代中医理论认为，人体免疫功能下降，机体不能识别和清除突变细胞，导致肝细胞癌的发生。另外，“邪毒”产生是肝癌发病的关键因素，可因七情失志、饮食不洁内生之邪，也可由外来“六淫之气”而生，使“癌症”具有了顽固难愈、侵袭性强、进展快、易转移的特点［9］。松香［10］是松科同属树种内部流出的油熔化成水状，干结后变成块状固体。《本经》“味苦，温”，《本草求真》认为其“入肝、脾”。杨新平等［11］研究发现自松香提取合成的5个脱氢松香酸12位含氮衍生物，对4种人体肿瘤细胞株体外具有抗肿瘤活性，发现其中化合物4e抗肿瘤活性较好。4a对HepG2、T24、MCF-7具有较好的抑制活性，4a、4b、4d、4e对肿瘤细胞株T24抑制效果均佳，并提示4a、4e在抗肿瘤方面具有重要的研究价值。实验发现［12］松香树脂酸衍生物的脱氢极基-ɑ-胺基麟酸醋类化合物对肝癌SMMC7721细胞具有较强的抑制作用，并且在浓度0.1 μmol/L和100 μmol/L时，抑制率分别可达70%和90%，认为化合物4d、4f、4g、4b、4i有可能作为抗肿瘤新型药物的研究开发。脱氢枞胺是松香改性产品，也有报道以脱氢枞胺为原料，合成物脱氢枞胺基多酚衍生物可以抑制肝癌HepG2细胞活性，2d、2i在开发新型抗癌类药物有深入研究价值。含氮杂环衍生物、含氧杂环衍生物和5a对HepG2抑制作用低于化合物2e；脱氢枞胺Schiff碱对HepG2细胞活性具有较强的细胞抑制作用。

综上所述，松香可以抑制肿瘤细胞因子，使肿瘤细胞凋亡、坏死，具有一定的抗肿瘤作用，并且联合索拉菲尼可以有效提高临床疗效，降低毒副作用。因国内外相关报道较少，缺少较大临床数据支持，其抗肿瘤机制有待进一步研究。

［1］中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范（2011年版）.临床肿瘤学杂志，2011，16（10）：929-946.

［2］张秀云，周凤琴.中药抗肿瘤研究进展.辽宁中医药大学学报，2012，14（11）：142-144.

［3］王莉琳，张永宏，陈新月.2010年美国肝病学会（AASLD）肝细胞癌诊疗指南.北京医学，2011，33（3）：236-251.

［4］中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.实用肝脏病杂志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

［5］弋鹏圣，张鸣，徐明清.索拉菲尼治疗晚期肝癌的疗效与安全性评价.中国普外基础与临床杂志，2014，21（10）：1268-1276.

［6］张岚，任正刚.索拉菲尼治疗肝癌常见不良反应及处理的研究进展.中国肿瘤临床，2013，40（20）：1268-1271.

［7］赵同伟，卢丽琴，袁国荣，等.中药“扶正祛积汤”联合GP方案化疗治疗进展期NSCLC近期临床疗效观察.中华中医药学刊，2012，30（11）：2497-2500.

［8］汤秀红.原发性肝癌中医病机初探.中医药学报，2010，38（6）：8-9.

［9］华海清.原发性肝癌病机特点探讨.中国中医基础医学杂志，2004，10（2）：38-39.

［10］Rao XP，Song ZQ，He L，et al.Synthesis，structure analysis and cytotoxicity studies of novel unsymmetrically N，N'-substituted ureas from dehydroabietic acid.Chem Pharm Bull，2008，56（11）: 1775-1578.

［11］杨新平，韦京辰，李芳耀，等.脱氢松香酸含氮衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究.化学试剂，2013，35（1）：21-23.

［12］韩春蕊，宋湛谦.枞酸衍生物的合成、表征与生物活性研究.现代化工，2009，29（S2）：79-82.

（收稿：2016-01-21）

（本文编辑：陈宗炳）

Curative effect of rosin combine with sorafenib in treatment of patients with moderate and advanced primary livercancer

Wang Guotai，Yang Xingwu，Wang Qi，et al.
Department of Hepatobiliary Surgery，Affiliated Hospital，Traditional Chinese Medicine University，Xianyang 712000，Shaanxi Province

Primary liver cancer；Sorafenib；Rosin；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.029

712000陕西省咸阳市陕西中医药大学附属医院肝胆外科

王国泰，医学博士，主治医师。研究方向为肝胆外科微创治疗。E-mail：wangtai_52@126.com

杨兴武，E-mail：865636368@qq.com