抗凝治疗肝硬化患者并发门静脉血栓的循证医学证据*

陆申新综述，陈世耀审校

抗凝治疗肝硬化患者并发门静脉血栓的循证医学证据*

陆申新综述，陈世耀审校

门静脉血栓（PVT）对肝硬化患者的预后有着不良的影响，因此需要给予恰当的处理。临床上常用的治疗策略为抗凝治疗，但是考虑到肝硬化伴有PVT患者食管胃底静脉曲张破裂出血的风险比无肝病的原发性PVT患者要高很多，抗凝治疗的选择十分困难。大多指南对于肝硬化并发PVT患者应当如何治疗并未作出明确的推荐。我们通过检索相关临床研究发现，在肝硬化PVT患者应用抗凝药物能获得较高的再通率，而不会显著增加出血的风险，但研究的证据级别普遍较低，需要更多的前瞻性、大样本研究以进一步论证，同时临床应用抗凝治疗时仍需根据患者的具体情况进行个体化的治疗。

肝硬化；门静脉血栓；抗凝治疗

门静脉血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是指门静脉管腔及其分支中由于血栓的存在造成的完全或部分的血流阻塞。PVT常见于肝硬化患者，由于肝硬化患者独特的促凝和抗凝血功能的失衡，患者不仅容易发生门脉高压相关的出血，也同样容易形成PVT。在所有PVT中，肝硬化病因占22%～28%［1］，而PVT在肝硬化患者中的发病率约为10%～25%［2］，且其发生率随着肝硬化的程度增加而增加［1］。

临床上最常用的治疗策略主要为抗凝药物的使用［3］。除门脉高压相关的胃十二指肠溃疡、门脉高压性胃病出血概率增高之外，肝硬化伴有PVT的患者其食管胃静脉曲张破裂出血的可能性远高于没有肝病的原发性PVT患者。

1　抗凝治疗的有效性

有30%～50%患者在不接受抗凝治疗的情况下会获得自发性再通［4］，因此关于是否有必要对于所有的患者都进行抗凝治疗仍有争议。在42例部分栓塞的肝硬化PVT患者进行了平均27个月随访，其中有19人（45%）在没有对血栓进行干预的情况下发生了再通［5］。在42名肝硬化PVT患者中有20人（47.6%）发生了自发性再通，然而在那些发生自发性再通的患者中，有9人（21.4%）在后续的随访中再次发现了血栓［6］。

无论是急性还是慢性PVT，使用抗凝治疗后都能使60%以上患者的血栓获得再通或阻止其进展［7～13］（表1）。

2009年AASLD肝脏血管病指南对于合并肝硬化的PVT治疗并未作出推荐［3］，因为PVT的存在对手术构成了巨大的挑战，它增加了手术的复杂性和手术时间［14，15］，而有PVT的患者术后并发症及围手术期死亡率也较高［16～18］。但是，Baveno VI指南对于不准备肝移植的患者并未作出推荐［19］。

2015年报告了一项关于肝硬化PVT患者进行抗凝治疗的观察性研究的meta分析，结果显示抗凝的患者再通情况明显高于不抗凝的患者（OR=4.16，P=0.0004），而血栓进展明显减少（OR=0.061，P＜0.0001）［20］。

2　抗凝治疗的安全性

研究认为在肝硬化患者使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和/或华法林进行抗凝治疗的并不会发生严重的出血，尤其是不会增加食道静脉曲张破裂的风险［7～13］。β受体阻滞剂能使门脉流速变得缓慢，而门脉血流缓慢是PVT产生的一个高危因素；内镜下套扎可能会导致内镜治疗相关的医源性出血并发症发生，且内镜治疗本身是否有促进PVT的风险也尚有争议；但是在有证据证明单独使用抗凝药物的安全性之前仍应当遵照2009AASLD肝脏血管病指南的建议在应用抗凝药物之前使用非选择性β受体阻滞剂或/和内镜下治疗对于静脉曲张出血做出预防［3］。

3　抗凝治疗的方案选择

3.1起始抗凝治疗的时机关于起始抗凝是否越早越好尚有争议。Delgado MG et al认为抗凝治疗开始于血栓诊断后14天内进行是与获得再通显著相关的唯一因素［8］。另一项前瞻性研究中，PVT确诊后6个月内开始抗凝与部分（P＜0.001，RR=3.5）或完全（P=0.004，RR=3.3）再通有关，而那些从血栓确诊到开始抗凝治疗的时间间隔超过10个月的患者中没有人发生再通。抗凝前有门脉高压导致的静脉曲张破裂出血史（P=0.01，RR=3.1）不利于再通，而抗凝前血栓是否完全栓塞以及有无肝性脑病均与再通无关［7］。

3.2抗凝治疗的疗程对于再通后是否需要持续抗凝尚没有定论。在13名获得再通后停药的患者在停药后复查影像学检查，其中5人（38.5%）再次发现了血栓，其停止抗凝后血栓再发的中位时间为1.3个月，且所有这些复发的血栓都发展到门静脉主干，其中3人蔓延到了脾静脉和肠系膜上静脉［8］。在完全再通后即停用抗凝治疗的11例患者中有3例分别在停药后1、4和24个月时随访发现再次出现了血栓［9］，而4名于再通后长期口服维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）者，均未再次发生血栓［11］。

3.3LMWH和华法林的剂量及监测大多数研究中使用的抗凝方案为LMWH或/和华法林（表2），对于这两种药物应当如何使用尚无建议。

使用华法林的研究都控制凝血酶原时间国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）在2～3之间，以此调整华法林的剂量。虽然INR一直用于检测使用VKA患者的抗凝有效性及出血倾向，但是其在肝硬化患者中用于衡量抗凝状态是有缺陷的。与肝功能正常的患者不同，肝硬化患者的INR本身可能就高于正常值，而且不能产生独立于凝血活酶的凝血酶原时间（prothrombintime，PT），增加INR不会对静脉血栓栓塞或其他静脉血栓事件起到保护作用（包括PVT）。而且研究已经证明，INR在不同实验室，因为不同的方法，试剂和测量仪器有显著差异［16，21，22］。

而使用LMWH的研究中，大多数研究为每天一次、皮下注射使用标准治疗剂量的LMWH（根据不同的LMWH种类和患者体质量使用标准治疗剂量）。在9名患者，皮下给予低剂量的依诺肝素（100U·kg-1·d-1）和使用标准剂量（200U·kg-1· d-1）治疗同样有效［23］。另一个前瞻性研究纳入了65名急性PVT患者，将其随机分为每12 h皮下注射依诺肝素1mg· kg-1和每24 h注射1.5mg·kg-1两组，2组患者在6个月的抗凝治疗后均获得了良好的再通且均无静脉曲张出血，但是非静脉曲张的出血事件在1.5mg·kg-1每24 h（23.5%）的患者中明显高于1mg·kg-1每12 h（6.4%）的患者［24］。考虑到抗凝治疗可能存在的风险，是否能够在达到同样的效果的同时减少LMWH的剂量或者寻找出更为安全的用法值得进一步研究。而对于LMWH的监测，目前最常用的为抗Xa活性检测，但是抗Xa因子活性虽然可较好反映LMWH的有效血药浓度，其预测抗栓作用和出血风险的效果并不好［25］。有研究证实肝硬化患者在使用LMWH后抗Xa因子活性与普通人群不同，因此用抗Xa因子活性监测肝硬化患者LMWH的使用是有缺陷的［26～29］。

3.4药物的选择目前尚无直接比较两者优劣的研究，但是仍然考虑皮下注射LMWH在出血的风险上可能低于口服VKA。在55名抗凝患者中26个患者在整个随访期间使用LMWH，8人在整个随访期间使用VKA，而21人初始用LMWH后续改为VKA。这55名患者中有发生了5例可能与抗凝治疗相关的出血事件，而这5名患者都是起始即使用VKA的患者，出血事件均发生于抗凝治疗起始的第一年，但是VKA的使用与是否发生抗凝治疗相关出血相关并无统计学意义，抗凝治疗前血小板计数＜50×109/L是唯一与是否发生抗凝治疗相关出血相关的有统计学意义的因素［8］。

利伐沙班（Rivaroxaban）是一种Xa因子拮抗剂，目前已有3个关于其在肝硬化PVT患者中使用的病例报道。这3个病例均为急性的PVT，其中2个病例使用了20mg qd的剂量获得了完全再通，一个病例使用了10mg的剂量也同样获得了良好的疗效，并且这3人均未发生出血并发症［30-32］。由于利伐沙班禁用于肝功能受损患者（Child B以上），且由于其大部分经肝脏代谢，已有实验室研究发现其在肝硬化患者中有血药浓度偏高的趋势［33］，对于肝硬化患者使用新型抗凝药物仍需慎重。

4　其它方式

经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）可使肝硬化PVT患者获得80%的再通［34］，但是失败的风险较无PVT的患者高［35］。肝硬化伴PVT患者在TIPS后肝性脑病的发生率高达27%［36］。全身性的溶栓、外科手术取栓、经皮肝穿刺进行血栓切除术等，往往伴随着极高的并发症发生风险［37～40］。

表1　抗凝治疗的再通情况及出血事件

表2　抗凝治疗的方案

研究药物用法抗凝距诊断的时间抗凝持续时间Maruyama H et al［11］LMWHLMWH75U·kg-1d-（1皮下注射）未提及5人中4人后续长期口服VKA，具体未提及那屈肝素5700U·d-1（皮下注LMWH（那屈射），后续使用醋硝香豆素（两Francoz C et al［13］肝素）后续醋者重叠不少于5天），目标INR未提及未提及硝香豆素2.0～3.0，调整幅度为每天1～2mg。18/33人（54%）＜6月，再通的患者再以预防剂量抗凝6个月（每天3800抗Senzolo M et al［7］LMWH（那屈那屈肝素95抗Xa U·kg-（1皮下6/33人（18%）在6～12Xa U）。而如果一年的抗凝治疗后没有发生再通或/肝素）注射）月之间，9/33人（27%）和伴有血栓性的遗传缺陷，以及肝内血栓没有再通的＞12月门脉海绵样变患者，也继续使用预防性剂量抗凝。

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（收稿：2016-02-20）

（本文编辑：李磊）

Anticoagulanttherapyinpatientswithlivercirrhosiscomplicatedbyportalveinthrombosis:evidence-basedmedicine

Lu Shenxin，Chen Shiyao.
Department of Gastroenterology and Hepatology，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China

Portal vein thrombosis（PVT）should be treated properly because it has an objective effect on the prognosis of patients with cirrhosis.Anticoagulant therapy is commonly used in clinic，but how to make the correct choice of it for patients with risk of variceal bleeding is very hard.The current worldwide guidelines for the management of cirrhosis patients with PVT do not provide a definite recommendation.We retrieved the relevant clinical trials in literatures and found that the application of anticoagulation in cirrhosis patients with PVT was associated with a high rates of recanalization and didn't increase the risk of gastrointestinal bleeding.The evidences of current research，however，are generally at a very low levels，and more prospective studies with relatively large samples are needed to give a confirmed conclusion.We think the use of anticoagulant therapy should be individualized based on the specific circumstances at present.

Liver cirrhosis；Portal vein thrombosis；Anticoagulant therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.032

上海市科学技术委员会科技创新项目基金（编号：15411950507）

200032上海市复旦大学附属中山医院消化内科

陆申新，女，26岁，临床医学八年制学生，住院医师。E-mail：lushenxin02@163.com

陈世耀，E-mail：chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn