儿童药物性肝损伤34例分析*

杜水仙，卢琳琳，苗英霞，刘洋，李昌飞，辛永宁，宣世英

儿童药物性肝损伤34例分析*

杜水仙，卢琳琳，苗英霞，刘洋，李昌飞，辛永宁，宣世英

目的总结儿童药物性肝损伤（DILl）患者的临床特征及转归，以提高对儿童DILI的认识。方法回顾性分析本院2009年1月～2015年12月诊治的DILI的年龄＜14岁的患儿的临床资料，依据RUCAM量表诊断。采用ELISA法检测血清HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EBV、单纯疱疹病毒、微小病毒B19标记物。结果在34例小儿DILI患者中，男性25例，女性9例；年龄在5个月～14岁，平均年龄（8.3±4.1）岁。平均住院日为22.0 d，其中38.24%患儿有呼吸道感染病史，35.29%患儿以恶心、消化不良等消化道症状为首发症状；肝细胞型24例（70.59%），胆汁淤积型3例（8.82%），混合型7例（20.59%）；用药种类以抗生素为最常见（26.47%），在中草药中以麻黄（11.76%）最常见。结论儿童DILI大多是由于治疗呼吸道感染而应用的抗生素和中草药所导致的。

药物性肝损伤；抗生素；麻黄；儿童

药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是小儿中常见的肝脏疾病，有将近20%患者可以发展成急性肝衰竭。在美国，DILI是肝脏移植的主要受试者［1，2］。相对于成人DILI的大量研究，目前对儿童DILI的研究还很缺乏。本研究对我院收治的34例小儿DILI患者的临床资料进行了回顾性分析，总结了小儿DILI患者的年龄分布、原发疾病、用药史、临床表现及肝脏生物化学指标的变化，以期能提高临床医生的防范意识，减少小儿DILI的发生。

1　资料与方法

1.1研究对象收集2009年1月～2015年12月本院青少年肝病科住院的DILI患者34例，男性25例，女性9例；年龄在5个月～14岁之间，平均年龄（8.3±4.1）岁。诊断依据RUCAM量表（成人）［3］。根据Danan方案［5］标准，3型诊断标准［6］如下：肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且R≥5；胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。R=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎（AIH）及常见遗传代谢性肝病。

1.2检测与检查采用ELISA法检测血清HAV、HBV、HCV、HEV标记物（北京万泰生物药业股份有限公司）或巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）、最常见的疾病，提示临床工作者在儿童用药时应注意此类药物的合理应用、剂量的精准控制，以防止DILI的发生。

有研究表明联合用药是导致儿童DILI发生的主要原因，其中抗生素和中药是最主要的致病药物［7，8］。在本研究中，大部分患儿是由于应用抗生素和中药治疗呼吸道感染或者病毒性感冒而导致的DILI，而抗生素以头孢菌素和青霉素类的应用最多见，中药以麻黄的应用最多。呼吸道感染是儿童单纯疱疹病毒、微小病毒B19标记物（重庆天海医疗设备有限公司）；使用凝血检测仪检测凝血功能指标（重庆天海医疗设备有限公司）；常规检测铜蓝蛋白（重庆天海医疗设备有限公司）；腹部彩超检查（北京京科瑞达科技有限公司）；使用尿液分析仪行尿遗传代谢病筛查（重庆天海医疗设备有限公司）或使用串联质谱仪行血串联质谱分析（上海珀金埃尔默仪器有限公司）。

2　结果

2.1一般情况在34例儿童药物性肝损伤患者中，年龄主要集中在1～3岁，原发疾病以呼吸道感染常见，肝细胞型DILI患者显著多于胆汁淤积型或混合型患者（表1）。

2.2相关药物分析西药中以应用抗生素所导致的儿童DILI最常见（表2）。导致患儿DILI的主要中药成分为麻黄。

3　讨论

在儿童时期，由于身体器官生理功能尚未发育成熟，处于不断生长发育时期，对大多数药物的药效学、药动学和不良反应与成人间有着显著的差异，在不同的年龄组儿童之间也存在着一定的区别。儿童药物代谢的特点决定了其对DILI的易感性和常见性。目前，由于缺乏特定的标记物，小儿DILI还没有标准化诊断方法，诊断在很大程度上还取决于排除其他肝脏疾病，并根据用药情况及临床表现来判断［6］。

表2　34例药物性肝损伤患儿所服药物情况

本研究中DILI以肝细胞型（70.59%）最多见，与成人DILI的临床分型类似［9］，临床首发症状以恶心、食欲不振等消化道症状（35.29%）最常见。本研究中过敏的发生率是20.59%，低于西方国家和印度的报道［10-12］，这种差异需要更多的人群研究验证，不同的药物种类及种族的差异也会对这种差异有影响。

中草药在我国被人们普遍认为“毒性小”的天然药物，因此得到广泛的应用。然而，越来越多的中草药和中成药造成肝损伤的例子被报道［13，14］。在本研究中，中草药所导致的儿童DILI有15例（44.12%），其中应用麻黄治疗呼吸道感染和肺炎者有11例（73.33%）。在以往的报道中，何首乌、薄荷、黄芩、苍耳子、穿心莲、蝮蛇、土茯苓、雷公藤和补骨脂也可导致肝损伤［15-19］。由于中药汤剂和中成药中均包含很多的药物成分，因此找出具体的致病药物非常困难。在众多的中草药中，已证实甘草、牛蒡、大豆、葛根和白术对细胞色素P450有影响［15，19，20］。麻黄等中草药对肝毒性的影响机制还需进一步的研究。

由中药所导致的儿童DILI较西药或联合用药导致者表现出更高水平的ALT、TBIL和较长的凝血酶原时间，肝损伤更为严重，住院时间更长。最近的研究表明ALT水平对于DILI患者的预后有非常大的影响［21］，且有研究表明，黄疸的程度可以作为反映DILI严重程度的重要指标，血清胆红素水平越高，DILI病死率越高［22，23］。

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（收稿：2016-03-20）

（本文编辑：陈宗炳）

Features of children with drug-induced liver injury:An analysis of 34 cases

Du Shuixian，Lu Linlin，Miao Yingxia，et al.
Medical College of Qingdao University，Qingdao 266021，Shandong Province，China Corresponding Author:Xin Yongning，E-mail:xinyongning@163.com

Drug-induced liver injury；Antibiotics；Chinese herbal medicine；Children

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.026

国家科技部十二五“重大新药创制”科技重大专项课题（2012ZX09303-001）

266021山东省青岛市青岛大学（杜水仙，刘洋，苗英霞，李昌飞）；青岛市市立医院消化内二科（芦琳琳，宣世英，辛永宁）第一作者：杜水仙，女，24岁，硕士研究生。主要从事肝病防治研究。E-mail：15866813623@163.com

辛永宁，E-mail：xinyongning@163.com