102例肌层浸润性膀胱移行细胞癌预后影响因素分析△

热合曼·衣明　张蕾　武二伟　胡尔西旦·尼牙孜　卢素琼　刘攀　张宋安　包永星　赵化荣

新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心，乌鲁木齐830054

102例肌层浸润性膀胱移行细胞癌预后影响因素分析△

热合曼·衣明张蕾武二伟胡尔西旦·尼牙孜卢素琼刘攀张宋安包永星赵化荣#

新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心，乌鲁木齐830054

目的研究影响肌层浸润性膀胱移行细胞癌患者预后相关因素。方法回顾性分析102例肌层浸润性膀胱移行细胞癌患者的临床病理以及完整随访资料，分析因素包括患者性别、年龄、合并慢性病、肾积水、肿瘤多灶性、瘤体大小、T分期、淋巴结是否转移、肿瘤组织分化程度和治疗方法，采用Kaplan-Meier法计算总生存率，采用Log-rank检验进行单因素分析，用Cox模型进行多因素分析。结果随访期为4～119个月，全部患者1、3、5年总生存率分别为78.3%、65.2%、52.9%，中位生存期为62个月。单因素分析显示不同T分期、淋巴结是否转移、不同肿瘤组织分化程度及有无肾积水患者预后差异有统计学意义（P＜0.05）。Cox多因素分析显示，合并慢性病（RR=2.068，P=0.026）和肾积水（RR=3.218，P=0.002）是影响局部肌层浸润性移行细胞膀胱癌患者预后的独立因素。结论T分期、淋巴结转移情况、肿瘤组织分化程度及肾积水是局部肌层浸润性膀胱移行细胞癌患者预后相关因素，而合并症及肾积水是预后的独立影响因素。

膀胱移行细胞癌；肌层浸润性；Cox比例风险模型，预后因素

Oncol prog，2016，14（2）

膀胱癌近年来在我国恶性肿瘤发病率中呈上升趋势，其中膀胱移行细胞癌（transitional cell carcinoma，TCC）在膀胱癌中发病率最高。国外癌症统计相关文献示，在美国男性恶性肿瘤中，膀胱癌的发病率已上升至第四位，且男性膀胱癌的比例明显高于女性，男女发病比例约为3∶1［1］。TCC生物学行为复杂，通常与组织分级、临床（病理）分期相关，预后转归情况通常有较大差异。本文纳入研究的102例患者的病理类型均为肌层浸润性膀胱移行细胞癌，且临床病理和随访资料完整。经统计学分析筛选出影响患者生存预后的相关因素，为指导肌层浸润性膀胱TCC患者诊疗模式的个体化、改善患者生存、正确评估患者预后提供理论依据。

1　资料与方法

1.1临床资料

查阅在新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心及泌尿外科中心自2002年1月至2011年6月收治的110例肌层浸润性膀胱TCC患者的临床病理资料和随访情况（包括住院复查结果、门诊复查电子病历及电话随访记录情况等），110例患者全部经病理证实为肌层浸润性膀胱TCC，采用国际抗癌联盟（UICC）2002年第六版TNM分期标准，患者分期均在T2～4N0～3M0范围内。其中失访患者8例，随访成功率为92.7%，获得完整随访资料并纳入分析的患者共102例。本组发病年龄21～92岁，中位发病年龄68岁；男性患者占80.4%（82/102），女性占19.6%（20/102），男女比例约为4∶1。明确诊断后根据病情及患者个人意愿选择治疗方案，其中接受膀胱癌根治性手术患者共有52例，其中行新辅助化疗者1例，化疗方案以吉西他滨联合铂类为主，顺利完成4个疗程全身化疗；接受保留部分膀胱的“保留膀胱术+精确放疗”患者21例，其中2例行放疗同期全身化疗，化疗方案以单药顺铂为主，1例完成3个疗程化疗，1例完成1个疗程后出现肾功能不全而停止继续化疗；接受“保留膀胱术+膀胱灌注化疗”患者29例，膀胱灌注化疗以单药盐酸吡柔比星为主，均顺利进行8个疗程灌注化疗。泌尿外科膀胱癌保留部分膀胱手术是指在膀胱镜下经尿道行膀胱肿瘤病灶电切术或镜下膀胱部分切除术；放疗靶区为真骨盆，放疗方式为调强或适形放疗，放疗剂量45 Gy，根据肿瘤分期任何≥T2、N2期的患者行局部放疗均加量至66 Gy，放疗靶区设置时注意保护双侧股骨头、直肠等重要部位。

1.2统计学方法

采用SPSS19.0软件进行统计学分析。将可能对患者预后产生影响的性别、年龄、合并慢性病（冠状动脉粥样硬化性心脏病、原发性高血压、糖尿病等）、肾积水（均因膀胱癌侵及输尿管入口或瘤体过大压迫输尿管入口而导致输尿管阻塞并肾积水）、肿瘤多灶性、瘤体大小、T分期、淋巴结是否转移、肿瘤组织分化程度、治疗方法等因素作为分析变量。本组研究中，因新辅助或同期全身化疗患者例数很少（共3例），未将全身化疗作为单独分析指标。生存期的起点以病理学免疫组化确诊为肌层浸润性膀胱TCC当天为计算标准，终点以死亡日期为计算标准，至随访截止患者仍存活者，按随访截尾数据处理，将肌层浸润性膀胱TCC相关的死亡和各种原因导致的死亡均作为计算患者总生存率（OS）的终点。在进行生存预后分析时，用Kaplan-Meier法计算总生存率，预后相关单因素分析时用Log-rank检验，用Cox比例风险模型进行多因素分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1肌层浸润性膀胱TCC患者总生存率

本组102例患者生存分析结果示，总体生存时间为4～119个月，至随访截止日期，共死亡患者39例，其中37例死于原发肿瘤复发和（或）血行转移，1例因合并有糖尿病酮症酸中毒而死亡，另1例因合并有高血压、心力衰竭诱发严重心律失常而死亡。总体1、3、5年OS分别为78.3%、65.2%、52.9%，中位数生存时间为62.3个月。（图1）

图1　102例TCC患者总生存率曲线图

2.2影响肌层浸润性膀胱TCC患者预后的单因素分析

单因素分析结果示，性别、年龄、合并慢性病、瘤体大小、肿瘤多灶性、治疗方式因素对肌层浸润性膀胱TCC患者生存预后的影响，差异无统计学意义（P＞0.05）。而有无肾积水、T分期、淋巴结是否转移、肿瘤组织分化程度因素对患者生存预后的影响差异有统计学意义（P＜0.05），其中有无肾积水对患者生存期的影响最为显著。（表1）

2.3影响肌层浸润性膀胱TCC预后的多因素Cox分析

通过应用Cox比例风险模型对患者预后可能相关的临床病理指标及治疗方式等因素进行多因素分析，结果显示：有无合并慢性病及因膀胱癌导致的肾后性积水因素为影响肌层浸润性膀胱TCC患者生存预后的重要因素（P＜0.05）。在患者其他因素不变的条件下，有合并慢性病肌层浸润性TCC患者的相对死亡风险度在无合并慢性病的基础上增加了106.8%，而有肾积水患者的相对死亡风险度较无肾积水患者高221.8%。（表2）

2.4肌层浸润性膀胱TCC患者生存曲线图

根据治疗方式分组，根治性膀胱切除术组、保留膀胱术+放疗组及保留膀胱术+膀胱内灌注化疗组患者的1年OS分别为75.7%、71.4%及86.2%，3年OS分别为69.8%、35.4%及75.8%，5年OS则分别为57.1%、23.6%、63.2%。生存曲线显示根治性膀胱切除术组及保留膀胱术+膀胱内灌注化疗组患者OS较保留膀胱术+放疗组患者高，而单因素及多因素分析结果示，不同治疗方式对患者OS的影响差异无统计学意义（P＞0.05）。（图2）

表1　影响肌层浸润性膀胱TCC患者OS的单因素分析结果

3　讨论

表2　影响肌层浸润性膀胱TCC预后的多因素Cox分析

全国第三次全国死因调查报告结果显示，在所有恶性肿瘤中，膀胱恶性肿瘤已成为导致男性死亡的第九大疾病［2］。膀胱癌随临床（病理）分期及组织学分级的升高，癌细胞表现出更加明显的异质性和异型性。余绍龙等［3］研究表明肿瘤临床及病理学分期越高、组织分化程度越低患者预后越差。膀胱癌根治性手术是目前治疗浸润性膀胱TCC的首选疗法。Giannarini等［4］通过对479例无远处转移膀胱癌患者行单纯膀胱癌根治术治疗，对其进行长期随访研究，结果显示5年生存率为65.5%～74.3%。本组研究中，患者根据不同治疗方式分组并进行生存分析，结果提示，行膀胱癌根治性手术、“保留膀胱术+精确放疗”、“保留膀胱术+灌注化疗”患者的1、3、5年总生存率存在一定差异，但单因素及多因素分析结果显示差异无统计学意义（P＞0.05），可能与样本量少有关，需要扩大样本量进一步研究。生存曲线提示（图2E），“保留膀胱术+灌注化疗”患者的生存情况较“保留膀胱术+精确放疗”患者好，接近根治性手术患者，但因保留了膀胱的基本生理功能，患者生活质量较根治性手术患者更佳。此结果考虑因素如下：①T分期较早，29例患者中有27例以T2期为主，占93.1%，其余2例为T3期；②淋巴结转移率低，仅有1例，占3.4%；③合并有因膀胱癌造成的肾后性积水的病例数较少，有5例，占17.2%，同时整体上分析患者一般状况较好。Rödel等［5］的研究认为保留膀胱治疗的最佳人选为早期浸润性膀胱癌（T2期），并且单发、肿瘤体积小的患者。本研究结果显示对于临床或病理分期较早的患者，比如肌层浸润深度较浅且无合并淋巴结转移的患者可首选行“保留膀胱术+灌注化疗”，其5年生存率与根治术相近，预后相对较佳，患者后期因保留了膀胱生活质量较前两种好；“保留膀胱术+放疗”患者5年生存率最低，分析其影响因素如下：①T分期较晚：21例肌层浸润性膀胱TCC患者中有11例患者属于T3或T4期，占该组患者的52.4%；②有淋巴结转移患者以及膀胱癌导致的肾积水患者比例均偏高：21例患者中有7例患者淋巴结阳性，7例患者合并有肾积水，各占33.3%；③年龄结构不同：高年龄组（≥65岁）的患者共有16例，达76.2%；④合并有慢性病患者比例较大：影响患者生存预后的冠状动脉粥样硬化性心脏病、原发性高血压、糖尿病等合并症患者共9例，达42.9%。对肌层浸润性膀胱TCC患者治疗方面，建议能做手术的患者尽可能行根治术以提高生存获益，若不能耐受根治性手术或不愿手术者，可选择“保留膀胱术+精确放疗”或“保留膀胱术+灌注化疗”等治疗方法，以提高患者生存率，改善其预后，一定程度上改善患者生活质量。本组研究中，单因素分析结果示：患者性别、年龄、合并慢性病（冠状动脉粥样硬化性心脏病、原发性高血压、糖尿病等）、瘤体大小、肿瘤多灶性、治疗方法对患者生存预后的影响无统计学差异，但不同年龄段的生存率仍有一定的差异性，年龄越大表现为生存期越短的倾向性（表1），＜65岁患者的5年OS为53.7%，而65岁及以上患者则为42.4%，与杨柏帅等［6］的研究报道结论相似。Noguchi等［7］的研究显示，与浸润性膀胱癌患者生存预后的相关因素有肿瘤临床病理分期、组织学分级、淋巴结有无转移、肿瘤形态、病理学类型、瘤灶数目等。本组研究的单因素分析结果示：肿瘤T分期、淋巴结有无转移、肿瘤组织分化程度及有无肾积水与患者生存预后可能相关。本组患者中生存期未达到5年的患者具有以下特点：肿瘤T分期为T4期、有淋巴结转移、有膀胱癌导致的肾积水等。不难看出，T分期高、淋巴结转移阳性、合并有肾积水、组织分化程度低的患者预后差。在多因素分析中，合并慢性病及肾积水均为影响肌层浸润性膀胱TCC患者生存的独立预后因素，有合并慢性病、肾积水的患者的死亡风险显著增加。其中有合并慢性病患者的相对死亡风险度在无合并慢性病患者的基础上增加了106.8%，说明肌层浸润性膀胱TCC患者有合并慢性病时预后较差；有肾积水患者预后较无肾积水者差，前者相对死亡风险度较后者高221.8%。本研究中合并肾积水患者的肿瘤生长位置均较特殊，部分患者肿瘤体积过大，肿瘤阻塞输尿管出口导致肾后性水肿，在24例肌层浸润性膀胱TCC合并有肾积水患者中，肿瘤直径＞3 cm的患者达18例，肿瘤体积大压迫输尿管下端而梗阻输尿管是造成肾积水的主要原因。Bartsch等［8］研究788例患者行膀胱癌根治术中，膀胱癌合并有肾积水患者大多属于肿瘤晚期，影响无复发生存期因素中，肾积水为独立预后相关因素。本研究24例膀胱癌合并肾积水患者中，分期属于T3和T4者达13例，占肾积水患者的54.2%，与Bartsch等［8］学者的研究结果基本一致，且膀胱癌合并有肾积水的膀胱癌中大多数为晚期患者。

图2　肌层浸润性膀胱TCC患者生存曲线图

综上所述，本组102例肌层浸润性膀胱TCC患者的回顾性分析结果提示，肿瘤T分期、淋巴结转移情况、肿瘤组织分化程度及有无肾积水等是肌层浸润性膀胱TCC患者的预后相关因素，但并不是独立预后因素，而有无合并慢性病及肾积水是影响患者生存的独立预后因素。“保留膀胱术+灌注化疗”适合于临床上不宜行或不接受根治性手术的肌层浸润性膀胱TCC患者，因保留膀胱的正常生理功能，更多的肌层浸润性膀胱TCC患者可能选择保留膀胱术，但因膀胱癌恶性程度高，保留膀胱术时联合放疗或膀胱灌注化疗是临床上常用的治疗模式。本研究结果示，“保留膀胱术+灌注化疗”患者的5年总体生存率与根治术相近。对于接受保留膀胱术的肌层浸润性膀胱TCC患者，若患者体质允许，尽可能完成灌注化疗，以保证患者最大限度地从手术中获得生存收益，若不能耐受手术或不愿手术治疗，可选择放射治疗。

［1］Siegel RL，Miller KD，Jemal A，et al.Cancer statistics，2015［J］.CACancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

［2］陈竺.全国第三次全国死因回顾抽样调查报告［M］.北京：中国协和医科大学出版社，2008：24.

［3］余绍龙，周芳坚，秦自科，等.217例膀胱移行细胞癌外科治疗的临床分析［J］.癌症，2006，25（1）：73-75.

［4］Giannarini G，Kessler TM，Thoeny HC，et al.Do patients benefit from routine follow-up to detect recurrences after radical cystectomy and ileal orthotopic bladder substitution？［J］.Eur Urol，2010，58（4）：486-494.

［5］Rödel C，Grabenbauer GC，Kühn R，et al.Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer：long-term results［J］.J Clin Oncol，2002，20（14）：3061-3071.

［6］杨柏帅，叶定伟，沈益君，等.年龄对膀胱癌根治术的影响及预后分析［J］.中国癌症杂志，2009，19（11）：851-855.

［7］Noguchi S，Takase K，Yoshida M，et al.Effectiveness of neoadjuvant chemotherapy for the patients with locally invasive bladder cancer［J］.Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi，2005，96（5）：548-553.

［8］Bartsch GC，Kuefer R，Gschwend JE，et al.Hydronephrosis as a prognostic marker in bladder cancer in a cystectomyonly series［J］.Eur Urol，2007，51（3）：690-697.

Analysis of prognostic in factors 102 cases of muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder△

REHEMAN Yi-ming ZHANG Lei WU Er-wei HUERXIDAN Niyazi LU Su-qiong LIU Pan ZHANG Song-an BAO Yong-xing ZHAO Hua-rong#
Tumor Center，First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

ObjectiveTo investigate the prognostic factors affecting the survival of patients with muscle-invasive transitional cell carcinoma of bladder（TCCB）.MethodThe clinicopathological profile and complete follow-up data of 102 cases of TCCB were retrospectively analyzed.The possible prognostic variables were analyzed，including gender，age，chronic comorbidities，hydronephrosis，multifocality，tumor size，T stage，N stage，lymph node metastasis，tumor tissue differentiation and treatment modalities.Overall survival（OS）rates were calculated by Kaplan-Meier method and Log-Rank test was used in univariate analysis.A multivariate analysis was performed by the Cox proportional hazard model.ResultThe follow-up period varied from 4 to 119 months，the OS of all the patients at 1-，3-，and 5-year were 78.3%，65.2%and 52.9%，respectively，with a median survival time of 62 months.The univariate analysis showed that the T stage，lymph node metastasis，tumor differentiation，hydronephrosis were all correlated with patients’prognosis（P＜0.05）.In multivariate Cox proportional hazard model analysis，the chronic comorbidities（RR=2.068，P=0.026）and hydronephrosis（RR=3.218，P=0.002）were the independent prognostic factors for survival of the local muscle-invasive TCCB patients（P＜0.05）.ConclusionT stage，lymph node metastasis，tumor differentiation and hydronephrosis were prognostic factors in patients with local muscle-invasive TCCB，while the comorbidities and hydronephrosis were independent prognostic factors.

transitional cell carcinoma of bladder；muscle-invasive；Cox proportional hazard model；prognostic factors

R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.14

2015-07-24）

乌鲁木齐市科学技术计划（Y141310033）

（corresponding author），邮箱：xydyfyzhr@163.com