癌症爆发性疼痛管理新进展

张元　夏中元　苏娃婷　雷少青

武汉大学人民医院麻醉科，武汉430060

癌症爆发性疼痛管理新进展

张元夏中元#苏娃婷雷少青

武汉大学人民医院麻醉科，武汉430060

癌症患者疼痛发生率在30%～80%，晚期甚至高达90%。癌痛中爆发性疼痛（breakthrough pain，BTP）常被描述为，疼痛稳定且持续存在（基础性疼痛）而出现疼痛骤然加剧的现象，发生率超过50%。采取药物与非药物治疗相结合的策略是成功管理爆发性癌痛的关键。常用的非药物治疗措施包括：心理干预、改善生活方式、介入治疗等。药物治疗则多以阿片类镇痛药物为主，并联合使用非阿片类药物。目前，临床上推荐在爆发性疼痛发作时使用新型短效急救阿片类药物，如硫酸吗啡即释片、芬太尼透黏膜口含片、芬太尼鼻腔喷雾剂等。然而，对爆发性疼痛治疗的重视程度似乎不够，其他新概念，如基因/细胞镇痛、抗体治疗等，仍需要进行大规模实验及研究。本文旨在对癌痛的现状、评估以及癌症管理策略的综合评价新进展方面作一综述。

癌痛；爆发性疼痛；阿片类镇痛药；疼痛管理

世界卫生组织（WHO）最新发表的《全球癌症报告2014》预测全球癌症病例将由2012年的1400万人，逐年递增至2035年的2400万人。据2012年全国肿瘤登记中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》显示，全国肿瘤发病率为285.91/10万，病死率为180.54/10万，因癌症死亡率高达13%。而癌症患者最常见、最可怕的症状之一就是疼痛［1］。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）癌痛治疗指南（2008）指出，现代癌痛治疗更加重视疼痛的评估与再评估，强调应注重社会心理支持和对患者及其家属的宣教，以提高癌症患者的生活质量［2］。癌症爆发性疼痛管理已成为临床肿瘤学的重要研究领域。

1　爆发性疼痛现状

据估计，不同类型的癌症及不同的癌症时期，有30%～85%的癌症患者遭受慢性疼痛［3］，约75%的晚期癌症患者遭受疼痛［4］。在我国，初诊癌症患者的疼痛发生率为25%，晚期癌症患者的疼痛发生率为60%～80%［5］，其中，有60%～90%的晚期癌症患者会发生中、重度疼痛［6］。然而，仅有不到一半的癌症患者得到了充分的疼痛治疗［7］。

癌症患者往往会出现两种类型的疼痛——基础性疼痛（每天＞12 h）［8］和爆发性疼痛［8］。由于对爆发性疼痛的定义、诊断标准尚无统一意见［9-10］，使得不同地区癌症爆发性疼痛的发生率并不十分一致。从52%到70%～80%，甚至高达93%，都有报道［11］。但是，我们有足够的理由推断癌症爆发性疼痛的发生率超过50%［12］。这也意味着大部分癌症爆发性疼痛患者没有得到最优化的疼痛管理模式［13］。

2　爆发性疼痛的定义和特征

基础性疼痛和爆发性疼痛，是两种不同类型的疼痛，需要有针对性的评估和治疗［14］。目前的观点认为，爆发性疼痛具有异质性，发生快（数分钟），持续时间短（3～15 min甚至半小时到一小时不等），发作频率每天3～4次，疼痛强度多为中到重度（至少VAS评分为7～10分），且在基础性疼痛已得到充分控制的情况下（图1），爆发性疼痛仍可发生［12，15］。值得注意的是，爆发性疼痛分为两种类型：一种是偶发性爆发性疼痛，此种类型可预知，通常有具体的诱因，如体力活动、咳嗽、吞咽、排尿、排便等；另一种是自发性或特发性爆发性疼痛，其不可预知，常突然发生，且不与患者的具体活动相关［16］；与偶发性爆发性疼痛相比，自发性爆发性疼痛的强度较低，但持续时间较长（＞30 min），其不可预知的特点增加了治疗难度［17］。此外，在阿片类药物预期的有效期末（终末剂量失效），药物血药浓度低于最低有效止痛浓度时，将导致基础性疼痛控制不佳，从而引起癌症患者出现骤然性疼痛加剧的情况，但这种类型的疼痛并不能归入爆发性疼痛的范畴［9］。

目前，对于爆发性癌痛定义尚未统一，也无明确的诊断及评估标准［17］，另外由于对快速起效的镇痛药物认识有限，使得临床上对爆发性疼痛的诊断、评估和管理都存在一定的困难与局限。

3　爆发性疼痛的病理生理

爆发性疼痛是一个复杂和动态的问题，其与痛觉过敏现象密切相关，涉及伤害性、神经性、混合性等多种因素的相互作用。已有研究表明，33%的癌症患者的疼痛属于神经病理性疼痛［18］，74%的癌症神经病理性疼痛患者发生转移，特别是骨转移（约占63%）［19］。肿瘤本身、肿瘤反应性免疫细胞及其释放的多种介质，均可直接作用集于骨周围的无髓鞘C纤维和有髓鞘A-δ纤维，并增强神经冲动向中枢的传导，产生机械性痛觉过敏现象。另外，由于癌症患者长期接受阿片类镇痛药物治疗，而阿片类药物本身又可引起痛觉过敏［20］。因此，痛觉过敏可能是爆发性疼痛的病理生理基础。

4　爆发性疼痛的评估

目前，爆发性疼痛的评估主要依据量表。癌症疼痛量表（cancer pain inventory，CPI）［21］可用于癌痛评估，对患者和临床医师都是容易理解和操作的，而艾伯塔癌症爆发性疼痛评估工具则更加有针对性［22］。此外，英国和爱尔兰姑息医学协会癌症爆发性疼痛的评估流程［23］（图1）对癌症患者是否存在爆发性疼痛也能进行准确有效的评估。在临床工作中，采用量表进行癌痛评估应注意了解：患者发作频率、定点痛/簇痛；疼痛特征、强度、持续时间；疼痛加剧或缓解因素；镇痛治疗反应；干预措施；相关症状；是否存在疼痛干扰日常生活的现象等［24］。

图1　英国和爱尔兰姑息医学协会癌症爆发性疼痛的评估流程

5　爆发性疼痛的管理

5.1心理干预

对大多数人来说，癌症意味着严重的心理和身体压力，给患者带来巨大的创伤体验［25］，甚至产生自杀意念。有研究指出，7.8%的癌症患者具有自杀意念，或曾有自我伤害行为［26］。而疼痛是促成癌症患者自杀意念的重要因素之一［27］。而心理干预，如益处寻求（benefit finding，BF），可有效改善恶性肿瘤患者的焦虑、抑郁症状，提高患者的生活质量［28］。

5.2改善生活方式

鼓励患者改变生活方式，如戒烟。吸烟是18种不同癌症的危险因素［29］。吸烟不仅加重了癌症患者的爆发性疼痛，而且增加了阿片类药物滥用的风险［30］。吸烟的癌症患者阿片类药物需求量增加，其原因可能是，烟草中的尼古丁可对抗阿片类药物具有镇痛作用，多环芳香烃可诱导药物代谢酶，从而使阿片类药物镇痛疗效下降［31］。另外，应向患者宣教，减少激发爆发性疼痛事件的活动，并控制可逆转的激发因素，如：咳嗽诱发的爆发性疼痛事件可应用镇咳药；便秘引起的可用导泻药；恶性肿瘤脊柱转移导致的可使用支撑固定工具等。

5.3以患者为中心的疼痛管理策略

目前，人们对癌症及爆发性疼痛的认识普遍存在偏差［32-33］，而对患者实施一定的临床用药宣教对爆发性疼痛管理有积极作用［34］。且已有研究指出，处方行为在晚期癌症患者镇痛管理中起主要作用，而不是患者因素［35］。因此，完全否认处方习惯与目前爆发性疼痛管理不足之间存在因果关系，是不慎重的。值得警示的是，个性化爆发性疼痛管理策略的制定是以患者个人为中心，而不是医师。

5.4阿片类药物治疗

采取药物与非药物治疗相结合的策略是成功管理爆发性疼痛的关键。癌痛“三阶梯”给药方案日益显著的“淡化”和“分化”趋势，提示我们，不论患者处于癌症的任何阶段，当爆发性疼痛出现时，疼痛治疗的方法应以患者对疼痛的主观感受而定；并根据患者对已有镇痛治疗的反应适时调整药物种类和剂量。非阿片类与阿片类药物配伍使用，已成为目前爆发性疼痛管理的主流方案。首选非创伤性给药途径，如口服、经黏膜或直肠给药，依从性好并有利于癌症患者的可长期用药。目前有多种阿片类药物的新剂型，如：口服给药的吗啡控释片及缓释片、羟考酮控释片、枸橼酸芬太尼口服液（FCOS）；经黏膜吸收的芬太尼制剂，如：芬太尼透黏膜口含剂（OTFC）、芬太尼口腔泡腾片（FBTS）、芬太尼舌下含片（FST）、芬太尼颊溶膜剂（FBSF）、芬太尼鼻腔喷雾剂（INFS）、芬太尼果胶喷鼻剂（FPNS）等，给予爆发性疼痛管理的多样化选择，为优化爆发性疼痛管理提供了帮助。

治疗癌痛起效慢（约30 min）、作用时间长（约4 h）的药物，如，口服的阿片类药物（吗啡、羟考酮）已经被用作控制癌痛的基本用药［36］。对于基础性疼痛和持续时间较长（＞60 min）的爆发性疼痛发作，这些药物似乎仍是合理的，但当考虑到多数爆发性疼痛迅速发生，且持续短暂，程度剧烈的特点，则具有起效快，效力强，代谢快（综合考虑易于管理和不良反应最小）才是理想的选择［37］。最新的一篇关于网状荟萃分析显示，与安慰剂及口服吗啡相比，经黏膜给予芬太尼能在更短的时间、更大程度上缓解爆发性疼痛［38］，因此在控制癌痛方面更具有优越性，且不良反应发生率与剂量并不相关［39］。爆发性疼痛事件发生时，舒芬太尼舌下含片首次推荐剂量为20～80 μg［40］。如果疼痛持续超过30 min，应追加剂量。后一次爆发性疼痛（一般于前一次爆发性疼痛事件结束后4 h出现）的剂量取决于前一次已经使用的剂量。

与芬太尼透黏膜口含剂相比，芬太尼舌下喷雾剂吸收更快，生物利用度更高，更适合用于爆发性疼痛的治疗［41］。芬太尼舌下喷雾剂可为阿片类药物耐受的爆发性癌痛患者提供安全、有效、快速的镇痛效果。虽然放化疗所致的口腔黏膜病变的癌症患者单次剂量的芬太尼舌下喷雾剂药代动力学稳定，其吸收与分布不受影响［42］，但给药仍需谨慎。

经鼻芬太尼制剂可用于控制爆发性疼痛［43］，其剂量范围从50～400 μg都是安全且耐受性良好的［44］。推荐的芬太尼鼻腔喷雾剂首次剂量为50 μg，如果10 min内没有观察到明显的镇痛效果，应及时追加50 μg。而在下一次的爆发性疼痛事件中，则可给予更高剂量。当前，芬太尼鼻腔喷雾剂的主要缺点似乎是，鼻腔能够容纳雾状芬太尼的空间相对较小，也存在流涕、鼻腔黏膜颜色改变以及一定程度的呼吸抑制和头晕等不良反应［44］。

与增加阿片药物控释片剂量相比，每日使用长效阿片类药物与短效急救镇痛药物配伍能提供更好的镇痛效果，并可以减少不良反应。优选的给药途径是口服［45］，以前首选的药物是吗啡口服溶液。现在，它很大程度上被硫酸吗啡即释片取代（如Sevredol，10 mg片剂）。值得注意的是，硫酸吗啡即释片因具有一定的镇咳作用，特别适用于由咳嗽引发的爆发性疼痛患者。

缓解疼痛急性加剧发作的主要方法是：在基础治疗量上额外追加速效阿片类药物。目前对于缓解爆发性疼痛的药物用量建议，有效剂量应占每日阿片类药物总量的一定比例，为5%～15%［46］。但也有研究指出，爆发性疼痛使用舌下芬太尼喷雾的剂量与全天阿片类药物的总剂量没有明显相关性［47］。当每日爆发性疼痛次数超过4次时，建议增加长效类阿片药物的剂量［48］，但个体差异较大。若疼痛缓解仍不明显，并且患者无药物过量症状（肌阵挛、认知功能障碍、恶心、呕吐、幻觉）时，阿片类药物总量可增加。当增加阿片类药物剂量导致发生患者不能耐受的不良反应时，应增加用药次数并维持每日所需总剂量［49］。

5.5患者自控镇痛

采用椎管内患者自控镇痛技术（patient-controlled intrathecal analgesia，PCIA）主要针对内脏爆发性疼痛的治疗，适用于通过其他途径给药不可控制的顽固性疼痛，预防常规疼痛管理策略药物过量或阿片类药物剂量限制的患者［50］。目前多采用阿片类镇痛药配合局麻药，并辅助使用其他药物的方法，能产生超前镇痛，起效时间是传统爆发性疼痛镇痛方案3倍的效果，且患者满意度高［51］。

5.6其他治疗方式

爆发性疼痛的中医药治疗效果值得肯定，且有持续性、无成瘾性和无耐药性的特点，但止痛起效时间略逊于西药。故此种治疗方法对轻、中度癌痛疗效较好，而对爆发性疼痛止痛疗效欠佳［52］。其他常用的治疗方式包括：介入镇痛，如胰腺癌癌痛采用腹腔神经丛毁损术［53］。

若情况允许，还可以考虑分子靶向治疗、抗体治疗［54］等。这是在细胞分子水平上，针对已经明确的爆发性癌痛发生机制的某个环节，设计出相应的药物特定作用于该环节，从而阻断爆发性癌痛的发生。但是，由于肿瘤发生发展的调控过程复杂，相关因素众多，使得大部分分子靶向药物并未能达到预期的有效率。因此，复合型多靶点药物的研发是未来的一个重要方面。另外，虽然细胞/基因镇痛［55］尚处于实验阶段，但也显示出了广阔的市场前景。

6　爆发性疼痛管理的综合评价

生活质量的测量及量化已成为肿瘤姑息治疗的重要组成部分，并成为爆发性疼痛管理的重要导向和综合评价指标。应用McGill生活质量量表（mcGill quality of life questionnaire，MQOL）评价同济医院肿瘤中心63例癌症患者生活质量的信度与效度，研究结果表明，MQOL-C版本适用于中国内地癌症患者的生活质量调查［56］。与无爆发性疼痛的癌痛患者相比，伴有爆发性疼痛的患者具有更严重的功能损害，且对生活质量的影响更大，尤其女性患者的生活质量受疼痛影响更为明显［57］。因此，性别应作为评价癌症患者生活质量的因素之一，疼痛管理中针对不同性别的个体化干预措施是必要的。

7　小结与展望

在关注癌痛普遍性的同时，也应注意到癌痛特征的多样性：癌痛多为慢性持续性疼痛（基础性疼痛），但也可伴有急性暂时性疼痛表现（爆发性疼痛）。制定完善的基础性疼痛治疗策略是优化癌症爆发性疼痛管理的重要前提。此外，还必须注意在患者中是否存在爆发性疼痛，及其发生率超过50%。为了更有效地管理爆发性疼痛，疼痛症状及镇痛效果的评估与分析、管理方法的认知、爆发性疼痛的诊断与鉴别、对患者及家属的宣教等都是十分重要的。

由于癌症是一种全身性、高度异质性且复杂的疾病，应当由高素质的医护专业人员组成的多学科团队（multidisciplinary team，MDT）提供更优化的医疗服务［58］。对于晚期癌痛患者的治疗，目前还存在一些争论，如：对伴有呼吸功能或肾功能不全的癌痛患者，能否使用阿片类止痛药，对此存在着不同的观点。此外，需考虑的还有伦理问题等。总之，应针对患者个体考虑，坚持药物与非药物相结合的方式，灵活采用多模式镇痛，以提高患者的生活质量。同时，对于病情的及早检测、及早发现仍然是至关重要的，这不仅有利于癌症治疗的改善与监测，还有助于解决全球癌症负担日益加重问题。

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.08

2015-05-27）

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