低分子肝素联合化疗治疗高凝状态晚期直肠癌对血栓标志物的影响研究

张念海

福建医科大学附属第一医院化疗科二区，福建福州　350004

低分子肝素联合化疗治疗高凝状态晚期直肠癌对血栓标志物的影响研究

张念海

福建医科大学附属第一医院化疗科二区，福建福州350004

目的 探讨高凝状态晚期直肠癌患者采取低分子肝素联合化疗治疗对血栓标志物的影响。方法 整群选取68例于2014年5月—2015年5月期间该院接收的伴高凝状态晚期直肠癌患者，根据治疗方案不同分为对照组（单纯化疗，n=34）与实验组（低分子肝素联合化疗，n=34），观察两组疗效及两组患者纤维蛋白水平、D-二聚体含量在治疗前后的变化。结果 实验组较对照组临床有效率稍高（P＞0.05），分别为70.6%、64.7%，差异无统计学意义；治疗后，对照组纤维蛋白原水平无变化，D-二聚体含量较疗前显著要高（P＜0.05），分别为（4.96±1.42）、（0.68±0.22）μg/L，实验组治疗后纤维蛋白原水平较疗前显著要低（P＜0.05），D-二聚体水平疗后显著降低（P＜0.05），分别为（3.63±0.72）、（0.28±0.16）μg/L，与对照组比较均差异有统计学意义；两组骨髓抑制、消化道反应情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 高凝状态的晚期直肠癌患者采用低分子肝素联合化疗治疗，能有效改善患者高凝状态，但对直肠癌的远期疗效尚需进一步研究观察。

血栓标志物；高凝状态；低分子肝素；晚期直肠癌

［Abstract］Objective To study the clinical effect of low molecular weight heparin and chemotherapy in the thrombosis marker for patients with advanced rectal carcinoma and hypercoagulability.Methods Group selection 68 patients with advanced rectal carcinoma and hypercoagulability treated from May 2014 to May 2015 in our hospital were selected.The subjects were divided into two groups according to different therapies，34 cases each group.The control group took the chemotherapy；the test group took the low molecular weight heparin and chemotherapy.The clinical effect，the level of fibrinogen and D-dimer for two groups was observed.Results The clinical effective rate for test group（70.6%）was slightly higher than control group（64.7%）（P＞0.05）；For control group，the level of fibrinogen and D-dimmer was（4.96±1.42）g/L and（0.68±0.22）μg/L.The level of fibrinogen before and after treatment was not significantly different；the content of D-dimer was significantly higher than before（P＜0.05）.For test group，the level of fibrinogen and D-dimmer was（3.63±0.72）g/L and（0.28±0.16）μg/L.After treatment，the level of fibrinogen and D-dimer was significantly lower than before（P＜0.05）；the incidence rate of bone marrow suppression and gastrointestinal reaction for two groups was not significantly different（P＞0.05）.Conclusion For patients with advanced rectal carcinoma and hypercoagulability，the low molecular weight heparin and chemotherapy can improve the patient's hypercoagulability.However，the long-term effect shall be further explored.

［Key words］Thrombosis marker；Hypercoagulability；Low molecular weight heparin；Advanced rectal carcinoma

直肠癌随临床分期的增高，可呈高凝状态，血栓性疾病发生风险较大。而研究认为高凝状态与肿瘤预后不良、转移有关［1］。晚期直肠癌治疗以化疗疗法为主，但被认为是血栓形成发展的重要危险因子。为此，该文于2014年5月—2015年5月期间对68例伴高凝状态晚期的直肠癌患者资料进行回顾性分析，探讨高凝状态的晚期直肠癌患者采取低分子肝素联合化疗治疗的疗效及对血栓标志物的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

整群选取68例于该院接收的伴高凝状态晚期的直肠癌患者，均经病理学诊断，经CT或MRI检查有明确可观察病灶，且经外周血凝检查确定为高凝状态，排除症状性脑转移；预计生存时间不低于3个月，Karnofsky评分≥70分，肝肾功能、骨髓功能基本正常，排除曾用过抗凝药物、出血性疾病史、药物过敏史、妊娠、哺乳等患者。将入选者根据治疗方案不同分为对照组（n=34）与实验组（n=34）。实验组中，女13例，男21例，年龄34～66岁，平均（52.8±3.6）岁，对照组中，女14例，男20例，年龄32～67岁，平均（52.7±3.5）岁。两组伴高凝状态的晚期直肠癌患者在年龄、性别等资料上基本一致（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

实验组采取FOLFOX7方案+低分子肝素钠：奥沙利铂 （批号：国药准字H20093892）130 mg/m2d1；亚叶酸钙（批号：国药准字H20040612）400 mg/m2d1；5-Fu（批号：国药准字H22020430）2 400 mg/m2持续静滴46 h 14 d为一个周期+低分子肝素（齐征，批号：国药准字J20040118）皮下注射5 000 IU，1次/d，连续使用56 d。对照组给予FOLFOX7方案，14 d为1个周期。两组均连续给药3周期化疗。第4周期化疗前对不良反应及治疗效果进行观察和评价，并在治疗前、治疗后进行血栓标记物，包括纤维蛋白原、D-二聚体检测。

1.3疗效评价

①不良反应依据国际卫生组织标准进行评定，分为1～4级［2］。②疗效评定标准［3］：完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，至少维持4周；部分缓解（PR）：靶病灶最大径之和减少不低于30%；疾病稳定（SD）：靶病灶最大径之后缩小＜30%，或增大＜20%；疾病进展（PD）：靶病灶最大径之和增加不低于20%。该文将CR、PR归纳为临床有效。

1.4统计方法

采用SPSS 15.0统计学软件分析及处理数据，以［n（%）］表示计数资料，组间比较以χ2检验，以表示计量资料，组间比较以t检验，当P＜0.05，差异具有统计学意义。

2　结果

2.1治疗疗效分析

实验组较对照组临床有效率稍高（P＞0.05），差异无统计学意义，见表1。

表1　临床疗效组间比较［n（%）］

2.2血栓标记物疗前疗后变化分析

治疗后，对照组纤维蛋白原水平无变化，D-二聚体含量较疗前显著要高（P＜0.05），实验组治疗后纤维蛋白原水平较疗前显著要低（P＜0.05），D-二聚体水平疗后显著降低（P＜0.05），与对照组比较均差异有统计学意义，见表2。

表2　血栓标记物疗前疗后变化

表2　血栓标记物疗前疗后变化

注：①：与疗前比较，P＜0.05；②：与对照组比较，P＜0.05。

组类　时间　纤维蛋白原　D-二聚体实验组（n=34）对照组（n=34）疗前疗后疗前疗后5.25±0.43（3.63±0.72）①②5.02±0.85 4.96±1.42 2.62±0.19（0.28±0.16）①②2.64±0.12（0.68±0.22）①

2.3不良反应分析

两组骨髓抑制、消化道反应情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3　不良反应组间比较［n（%）］

3　讨论

恶性肿瘤患者的纤溶系统和凝血系统常存在异常，而导致高凝状态，目前认为存在2种重要机制，一是肿瘤细胞可表达一种癌促凝素，二是肿瘤细胞可产生组织因子（TF），在这两种作用机制下可促使血小板聚集，形成血液高凝。其他还有包括坏化疗、手术、放疗等多种因素，这些都是诱发血栓栓塞性疾病的独立危险因素。高凝状态形成后，血液黏度增高，血流流速减慢，为肿瘤细胞着床提供有利条件；血小板肿瘤栓子形成，使免疫监控难度增大；血管内皮细胞在血小板聚集的情况下发生收缩，使肿瘤细胞向血管外移行。中医活血化瘀原理认为［4］，通过缓解癌症患者的高凝状态，增加局部血流速度和血流量，能调整因组织缺血引起的代谢障碍和营养失调，可使放化疗的效果减毒增效，此外还可促进和提高细胞免疫功能，使巨噬细胞能力增强。化瘀相当于纤维蛋白溶解，活血相当于抗凝。低分子肝素是由普通肝素酶解的方法得到，具有生物利用度高，半衰期长，副作用少等优点，有抗凝血酶活性剂和高度凝血因子Xa作用，因在临床上广泛用于预防静脉血栓的形成。胡盘林等［5］对30例晚期乳腺癌患者应用多西紫杉醇联合低分子肝素化疗时发现，部分患者纤维蛋白及转化生长因子β1显著降低，认为该方案治疗晚期乳腺癌患者是有效的。

D-二聚体是纤维蛋白经水解后的特异性降解产物，其水平升高显示生成凝血酶水平及纤溶活性明显增加，可作为高凝状态的分子标志物之一。该研究中，对照组D-二聚体较疗前显著增高（P＜0.05），而实验组较疗前显著降低（P＜0.05），表明小剂量低分子肝素可抑制化疗诱导的D-二聚体水平升高，甚至可降低D-二聚体水平。纤维蛋白原是凝血过程中的主要蛋白，在血小板聚集起主要作用。化疗过程中，大量促凝物质因肿瘤细胞而遭到破坏，释放TF，凝血系统启动形成大量凝血酶促使纤维蛋白的生成，随着其含量的增加，机体处于高凝状态，使血栓的风险大大增加［6］。纤维蛋白原水平可侧面反映肿瘤预后和转移。该研究中，实验组纤维蛋白化疗后显著降低（P＜0.05），而对照组无明显变化（P＞0.05），表明低分子肝素可促使组织纤溶酶原因子释放，降低纤维蛋白原，从而改善机体高凝状态。该研究中，两组近期疗效差异无统计学意义，但实验组数据稍高于对造组，可能与低分子肝素具有抗血管化特点有关，关于低分子肝素能否提高直肠癌患者化疗疗效仍需进一步研究。此外，在安全性，实验组骨髓抑制发生率为29.4%，消化道反应发生率为44.1%，与文献报道的30.5%、42.8%基本一致［7］，但上述不良反应均对症治疗显著改善或消失，未出现严重不良反应，不良反应率为与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），表明低分子肝素联合化疗的安全性可靠［8］。

综上所述，高凝状态的晚期直肠癌患者采用低分子肝素联合化疗治疗，能有效改善患者高凝状态，但远期疗效尚需进一步研究观察。

［1］苏建林，李屹壁，陆永红，等.低分子肝素预防宫颈癌患者中心静脉导管相关血栓形成的临床研究［J］.临床麻醉学杂志，2013，29（6）：557-559.

［2］刘宏锦，胡昕，綦欣竹，等.巴曲亭在NSCLC手术低分子肝素抗凝中的应用研究［J］.实用肿瘤杂志，2013，28（4）：419-421.

［3］张衍民，贾晓民，赵杰，等.低分子肝素预防化疗肺癌患者血栓形成的临床研究［J］.临床肺科杂志，2013，18（11）：2082-2084.

［4］王启船.低分子肝素联合化疗治疗晚期乳腺癌的疗效及对血栓标志物的影响［J］.中国老年学杂志，2013，33（18）：4567-4568.

［5］胡盘林，刘文，刘明，等.肺癌患者术后早期应用低分子肝素对凝血功能的影响［J］.实用临床医药杂志，2013，17（19）：128-130.

［6］椰慧楠，王哲，汪忠淼，等.低分子肝素对恶性肿瘤患者血液高凝状态以及生存率的影响［J］.疑难病杂志，2016，15（3）：273-275，279.

［7］纪烈辰，俞林.直肠癌术后应用低分子肝素预防静脉血栓性疾病的价值［J］.中华消化外科杂志，2013，12（6）：428-430.

［8］安正平.低分子肝素预防直肠癌术后静脉血栓形成的价值［J］.浙江创伤外科，2015，20（6）：1202-1204.

Clinical Effect of Low Molecular Weight Heparin and Chemotherapy in the Thrombosis Marker for Patients with Advanced Rectal Carcinoma and Hypercoagulability

ZHANG Nian-hai
Chemotherapy SectionⅡ，The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou，Fujian Province，350004 China

R5

A

1674-0742（2016）08（c）－0061-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.24.061

2016-05-27）

张念海（1986.2-），男，福建泉州人，硕士，住院医师，主要从事肿瘤内科化疗的研究工作。