乌司他丁对急性肺损伤患者血清纤溶酶原激活物抑制剂-1、组织型纤溶酶原激活剂的影响

刘志聪　王斌　华　锋　崔恩海浙江省湖州市中心医：呼吸内科，浙江湖州313000

乌司他丁对急性肺损伤患者血清纤溶酶原激活物抑制剂-1、组织型纤溶酶原激活剂的影响

刘志聪王斌华锋崔恩海
浙江省湖州市中心医：呼吸内科，浙江湖州313000

目的探讨乌司他丁对急性肺损伤患者血清纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的影响。方法收集湖州市中心医：2014年9月～2015年9月收治的急性肺损伤患者44例，将其随机分为对照组和实验组，每组各22例。对照组患者给予常规对症治疗，实验组在对照组的基础上给予乌司他丁治疗，治疗结束后，对所有患者的PAI-1、t-PA、抗凝血酶原Ⅲ（AT-Ⅲ）、动脉血氧分压（PO2）及氧合指数进行检测。结果治疗后，与对照组比较，实验组血清PAI-1、t-PA水平显著降低（P＜0.05），血清AT-Ⅲ水平显著升高（P＜0.05），动脉PO2及氧合指数显著上升（P＜0.05）。结论乌司他丁能够显著降低急性肺损伤患者血清PAI-1、t-PA水平，提高血清AT-Ⅲ水平、动脉血PO2及氧合指数，改善凝血纤溶系统功能，提高治疗效果，对临床有指导意义。

乌司他丁曰急性肺损伤曰纤溶酶原激活物抑制剂-1曰组织型纤溶酶原激活剂

[Abstract]Objective To analyze the effect of Ulinastatin on serum plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1），tissue plasminogen activator（t-PA）in patientswith acute lung injury.M ethods Forty-four cases of patientswith acute lung injury admitted to Huzhou Central Hospital from September 2014 to September 2015 were collected.All patients were randomly divided into control group and experimental group，with 22 cases in each group.The patients in the control group received conventional symptomatic treatment，the patients in the experimental group were given Ulinastatin treatment on the basis of control group.After treatment，the serum levels of PAI-1，t-PA，antiprothrombinⅢ（AT-Ⅲ），arterial blood oxygen pressure（PO2）and oxygenation index were detected in all patients.Results After treatment，compared with control group，the serum levels of PAI-1，t-PA in the experimental group were significantly decreased（P＜0.05），the serum level of AT-Ⅲwas significantly increased（P＜0.05），and the serum levels of PO2and oxygenation index were significantly rose（P＜0.05）.Conclusion Ulinastatin can significantly reduce the serum levels of PAI-1 and t-PA，increase the serum level of AT-Ⅲ，the arterial blood PO2and oxygenation index in patients with acute lung injury，and improve the function of coagulation fibrinolysis system and the therapeutic effect，which has a guiding significance for clinic.

[Key words]Ulinastatin；Acute lung injury；Plasminogen activator inhibitor-1；Tissue plasminogen activator

急性肺损伤（acute lung injury）是由于各种直接或间接的非心源性致伤因素引起的肺泡上皮及毛细血管内皮细胞损伤，形成肺水肿而引起的急性低氧性呼吸功能不全，是重症监护室（ICU）的常见病。资料显示，美国急性肺损伤的发病率为每年15万～20万人，死亡率高达35%～40%，其中28 d内死亡率高达25%～30%［1］，而我国急性肺损伤发病率为每年38/10万，死亡率高达32%～50%，近年来有逐渐增高的趋势［2］。急性肺损伤病理生理特征为肺顺应性降低、肺容积减少和严重的通气/血流比值失调［3］，极易发展为急性呼吸窘迫综合征，从而危及生命。因此，及时采取合理有效的治疗方法尤为重要。目前临床上治疗急性肺损伤主要采用药物治疗和机械通气支持治疗等手段，机械通气仅作为支持治疗，起到肺保护的作用，药物治疗包括糖皮质激素、前列腺素、一氧化氮、前列环素、表面活性剂、酮康唑、N-乙酰半胱氨酸和鱼油等［4］，但是并无研究显示此类药物对于患者的死亡率有改善作用。乌司他丁是一种糖蛋白，提取自健康成年男性的新鲜尿液，对各种蛋白酶具有抑制作用，有研究显示，乌司他丁治疗急性肺损伤可明显改善患者肺功能和预后［5］。但是，关于乌司他丁抗炎以外的其他作用机制的相关研究较少。因此，本研究通过观察治疗前后患者血清纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、抗凝血酶原Ⅲ（AT-Ⅲ）、动脉血氧分压（PO2）及氧合指数的变化，探讨乌司他丁对急性肺损伤患者的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2014年9月～2015年9月在湖州市中心医：确诊为急性肺损伤的患者44例。其中男32例，年龄16～74岁，平均（41.24±5.88）岁；女12例，年龄17～72岁，平均（40.83±5.65）岁。患者入组后根据电脑自动生成的随机数字表，从任意一行开始读取，入组患者读取数字后除以组别数，余数为1分为对照组，余数为0分为实验组，每组22例。对照组男15例，女7例；平均年龄（41.74±6.32）岁；呼吸道感染13例，车祸伤7例，挤压伤2例。实验组男17例，女5例；平均年龄（42.01±5.48）岁；呼吸道感染13例，车祸伤7例，挤压伤2例。两组性别组成、年龄分布和原发病等一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。诊断标准：诊断依据中华医学会呼吸病学分会制订的《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准（草案）》［6］中关于急性肺损伤的诊断标准，并经X胸片及实验室检查确诊。排除标准：①既往无肺部疾病；②妊娠及哺乳期妇女；③临床资料不全。

1.2方法

对照组给予吸氧、呼吸循环支持、抗感染、维持水电解质平衡、限制晶体输入、治疗原发病等常规对症治疗；实验组患者在对照组治疗的基础上给予注射用乌司他丁（商品名：天普洛安，购自广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134）10万U溶于100mL的0.9%氯化钠溶液中，2次/d，静滴。两组患者均连续治疗5 d。

1.3观察指标

1.3.1血清指标采集治疗前后，分别采集空腹12 h后静脉血5 mL，置于含有2%EDTA的抗凝管中，3000 r/min离心15 min，分离血清，采用临床检验科全自动酶标仪（奥地利anthos2010），严格按照试剂盒说明书进行操作，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清中PAI-1、t-PA、AT-Ⅲ的水平。

1.3.2血气分析治疗前后，分别采集股动脉血2mL，血气分析采用雷度ABL80血气分析仪，对PO2及氧合指数进行检测。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后血清PAI-1尧t-PA水平比较

与治疗前比较，两组患者治疗后血清PAI-1、t-PA水平明显降低（P＜0.05），且实验组患者治疗后血清PAI-1、t-PA水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1　两组治疗前后血清PAI-1、t-PA水平比较（ng/mL，x±s）

2.2两组治疗前后血清AT-Ⅲ水平比较

与治疗前比较，两组患者治疗后血清AT-Ⅲ水平均明显升高（P＜0.05），且实验组患者治疗后血清AT-Ⅲ水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2　两组治疗前后血清AT-Ⅲ水平比较（mg/L，x±s）

2.3两组治疗前后血气分析结果比较

与治疗前比较，两组患者治疗后血气分析结果明显得到改善（P＜0.05），且实验组患者治疗后动脉血PO2及氧合指数明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3　两组治疗前后血气分析结果比较（x±s）

3　讨论

急性肺损伤是由多种损伤原因导致的肺损害，其发展至严重阶段（氧合指数＜200 g/L）被称为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。近年来，随着我国重症医学的不断发展，急性肺损伤的发病率及病死率不断上升，给患者带来很大的痛苦。急性肺损伤是一种渗出性病变，主要表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，其发生与严重感染、烧伤、严重创伤、急性重症胰腺炎等肺内外致病因素有关［7］，急性肺损伤/ARDS的发病机制复杂，推测其因上述因素引发炎性反应介导的肺损伤，促进细胞程序性凋亡，使得凝血/纤溶系统失衡，氧化应激反应增强，导致肺泡液体清除异常的病理生理改变，出现肺水肿，引起气/血流比例失调和顽固的低氧血症［8］。PAI-1和t-PA的动态平衡决定了人体纤溶系统中的纤维活性。急性肺损伤患者纤溶功能检查发现t-PA与PAI-1抗原水平均增高［9］，严重抑制t-PA活性，纤溶活性下降导致纤维蛋白在肺血管内外沉积，促进了肺透明膜和肺纤维化形成。因此监测t-PA、PAI的浓度有助于了解机体纤溶状况和病情进展。乌司他丁是提取自成年男性尿液中的糖蛋白，对于胰蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶等均有较强的抑制作用，还能够抑制溶酶体释放，保持溶酶体膜稳定［10］。药理研究显示，乌司他丁能够减少氧自由基产生，降低促炎性细胞因子的生成释放，调节凝血功能和机体的免疫功能，抑制多种水解酶活性［11］，在临床上主要应用于急性胰腺炎、急性弥散性血管内凝血、全身感染、全身炎症反应综合征等疾病的治疗。有研究认为［12］，乌司他丁能有效治疗急性肺损伤，并且能缩短住：时间，显著改善预后效果，从而降低患者的病死率。所以，本研究通过观察患者治疗前后血清PAI-1、t-PA、AT-Ⅲ、动脉血PO2及氧合指数的变化，探讨乌司他丁对急性肺损伤患者的治疗效果及作用机制。

本研究结果发现，实验组患者的血清PAI-1、t-PA水平与对照组比较明显降低（P＜0.05），提示乌司他丁能够改善患者的纤溶系统功能，减轻病情。凝血/纤溶系统失衡是导致微血栓形成引起急性肺损伤发病的原因之一。PAI-1和t-PA是机体纤溶系统的关键物质，t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，由血管内皮细胞产生并分泌，能够将纤溶酶原激活成为纤溶酶，启动纤溶系统，降低血液中纤维蛋白含量，发挥保持血液流动状态的作用［13］；PAI-1是t-PA的抑制剂，来自于肺上皮细胞以及成纤维细胞，能够抑制t-PA活性，维持纤溶系统平衡［14］。当急性肺损伤发生时，肺组织血液处于高凝状态，影响纤溶系统功能，易形成肺血管微血栓，加重病情。曾有报道认为，急性肺损伤早期表现为PAI-1、t-PA升高，可以作为评估病情严重程度的监测指标［15］。

AT-Ⅲ是凝血酶及凝血相关因子蛋白酶的抑制剂，能够通过精氨酸-丝氨酸肽键与之结合，使酶形成复合物而灭活，发挥抗凝血作用［16］。AT-Ⅲ不仅具有抗凝作用，还具有抗炎作用。急性肺损伤发生时，血液处于高凝状态，大量消耗AT-Ⅲ抗凝，使得AT-Ⅲ水平下降［17］。有研究表明，急性肺损伤患者存在AT-Ⅲ水平的获得性缺乏，其水平下降程度与预后密切相关［18-21］，表明乌司他丁能够提高患者抗凝系统功能，防止微小血栓形成，改善预后。

血气分析是临床用于诊断患者是否处于酸碱平衡失衡以及缺氧和缺氧程度等首选检验手段，在急性呼吸衰竭、外科手术、急慢性肺损伤等疾病发生发展过程中起至关重要的作用［22］。PO2正常值为10.64～13.3 kPa（即80～100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），当患者机体PO2水平降低至60mmHg说明患者存在呼吸衰竭［23］，＜30mmHg时处于生命危险状态。氧合指数（PaO2/FiO2）参考值为400～500 mmHg，其水平降低需要加大吸入氧浓度，水平＜300mmHg提示肺呼吸功能障碍，因此PO2及氧合指数水平对急性肺损伤的治疗具有指导作用［24］。血气分析结果显示，与对照组比较，实验组患者动脉血的PO2及氧合指数明显升高（P＜0.05），说明乌司他丁能够提高患者的治疗效果，这与乌司他丁改善凝血纤溶系统功能、抑制病情进展的作用密切相关。

本研究通过对44例急性肺损伤患者血清PAI-1、t-PA、AT-Ⅲ、动脉血PO2及氧合指数的检测结果进行分析，显示乌司他丁能够显著降低急性肺损伤患者血清PAI-1、t-PA水平，提高血清AT-Ⅲ水平、动脉血PO2及氧合指数，改善凝血纤溶系统功能，提高临床治疗效果，对临床有指导意义。接下来的研究将着重探讨乌司他丁治疗急性肺损伤的分子机制，进一步论证和分析本研究的结果。

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Effect of Ulinastatin on serum p lasm inogen activator inhibitor-1,tissue p lasm inogen activator in patientsw ith acute lung injury

LIU Zhicong WANG Bin HUA Feng CUIEnhai

Department of Respiratory Medicine，Huzhou Central Hospital，Zhejiang Province，Huzhou 313000，China

R563.1

A

1674-4721（2016）08（c）-0148-04

2016-02-26本文编辑：张瑜杰）

浙江省湖州市科技攻关项目（2011GS10）。