重组人白细胞介素-11治疗恶性肿瘤化疗后血小板减少的临床观察

何晓琴　徐细明　甘园园　余佳俊　周宇杰　梁慧玲武汉大学人民医：肿瘤中心，湖北武汉430060

重组人白细胞介素-11治疗恶性肿瘤化疗后血小板减少的临床观察

何晓琴徐细明甘园园余佳俊周宇杰梁慧玲
武汉大学人民医：肿瘤中心，湖北武汉430060

目的研究重组人白细胞介素11（rh IL-11）治疗不同恶性肿瘤化疗后导致的血小板减少的效果和不良反应。方法采用单中心、非随机、自身对照、前瞻性研究，选取120例自2014年10月～2016年1月入：，化疗致血小板减少的恶性肿瘤患者为研究对象。入：后化疗引起血小板减少不采用药物改善的治疗周期为对照组，同一患者在下一周期化疗引起血小板减少后给予rh IL-11 50μg/（kg·d）皮下注射为试验组，比较试验组与对照组的疗效，试验组中不同肿瘤的疗效及不良反应。数据采用t检验、单因素方差分析和Kruskal-Wallis H检验。结果Kruskal-Waillis H检验分析（Hc=0.95，v=3，P＞0.05）提示不同肿瘤的组间构成无差异。试验组中肺癌血小板恢复的效果优于对照组及其他恶性肿瘤（P＜0.05），试验组用药11 d后血小板上升的幅度明显高于对照组（P＜0.05），主要不良反应为发热、感冒样症状、乏力、心悸、恶心呕吐、皮疹、头痛等。结论rh IL-11对化疗引起的血小板减少症疗效显著，临床不良反应可耐受，未发生严重不良事件。

重组人白细胞-11；恶性肿瘤；化疗；血小板减少

［Avsteact］Ovjective To investigate the efficacy and adverse effects of recombinant human interleukin-11 for treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in the patientswith malignancy.M ethods Monocenter，non-randomized，self-correlative，prospective study of 120malignant tumor patientswith thrombocytopenia in hospital from October 2014 to January 2016 were selected.Those patientswho were not treated with drug in the early stage were treated as control group.The same patientswere administered with 50μg/（kg·d）rh IL-11 after the next chemotherapy and they were regarded as the experimental group.The changes＇extent of platelet and the adverse reactions in two groups were compared and observed.T-test，analysis of variance and Kruskal-Wallis H test were performed to analyse the data. Results Kruskal-Waillis H test analysis（Hc=0.95，v=3，P＞0.05）suggested that there was no difference between the tumor types of each group.Recovery of platelets in lung cancer patients in experimental group was better than that in control group and othermalignant tumors（P＜0.05）.The extent of platelet in experimental group significantly higher than that in control group after 11 days（P＜0.05）.Themain adverse reactionswere fever，cold symptoms，fatigue，palpitations，nausea，vomiting，rash，headache，etc.Conclusion rh IL-11 is an effective agent thrombocytopenia led by chemotherapy，clinical complications are tolerable and no serious events are observed.

［Key woeds］Recombinantinterleukin-11；Malignancy；Chemotherapy；T hrombocytopenia

骨髓抑制是恶性肿瘤化疗后最常见的剂量限制性毒性，其中血小板（platelet，PLT）和白细胞的重度下降可引起出血和感染甚至危及性命［1］。集落刺激因子的广范应用，明显减少了白细胞减少所致并发症［2］，然而PLT减少症成为限制化疗进展的最大因素［3-4］且恢复更难。传统治疗PLT减少症首选输注PLT，但持续时间短，易感染发热和产生免疫等方面的并发症。白细胞介素11是一种促PLT生长因子，可直接刺激造血干细胞和巨核细胞增殖分化［5-6］。重组人白细胞介素11（recombinant human interleukin-11，rh IL-11）是唯一被美国FDA批准用于治疗化疗引起的PLT减少症的生长因子，可使放化疗后引起的PLT减少恢复，降低PLT下降幅度和持续时间［7］，这为广大肿瘤患者带来了福音。本研究旨在观察rh IL-11治疗不同恶性肿瘤化疗后的疗效并评价其安全性。

1　资料与方法

1.1一般资料

自2014年10月～2016年1月期间来武汉大学人民医：就诊的恶性肿瘤患者120例；经组织病理学和影像学确诊需要化疗的中晚期肿瘤；采用自身对照，入：后化疗引起PLT减少不采用药物改善的治疗周期为对照组，同一患者在距上一次化疗间隔4周以上或者上周期的化疗毒性完全消失，化疗引起PLT减少后给予rh IL-11皮下注射为试验组；对照组的化疗方案、护肝、止吐等用药均与试验组相同；年龄18～75岁；身体状况尚可，体力KPS评分≥70分；化疗前血常规、肝肾功能、凝血功能正常；无严重的心脑疾病，无造血系统疾病；无大肠杆菌类制剂过敏史；对照组化疗后PLT＜100×109/L，不给予任何改善PLT降低的药物（允许PLT＜25×109/L，白细胞下降时给予成分血输注或者相应的药物治疗）且能依从研究方案继续随访；所有患者签署知情同意书。

1.2排除标准

既往有血液系统的肿瘤、有出血史或出血倾向、有栓塞病史者；器质性心脏病患者；传染性疾病、感染性疾病急性期者等；长期服用非甾体类抗炎药或者激素等影响PLT药物的患者；研究期间接受放射治疗者；依从性差、预测生存期不足半年者；孕妇和小于18岁患者。

1.3研究方法

本临床研究为单中心、非随机、自身对照、前瞻性研究。对照组不予以改善PLT的药物，试验组患者化疗后3 d发生PLT减少症给予rhIL-11（齐鲁天和惠世制药，商品名：巨和粒，S20030017）皮下注射，每日一次，推荐用量为50μg/kg，连续用药4～10 d或PLT恢复后及时停药，动态观察28 d。

1.4观察项目

观察期间隔两日复查一次血常规。化疗开始前3 d，化疗结束后3 d及每个周期结束后均应进行以下检查：肝肾功能、电解质、凝血功能、心电图检查。记录治疗期间出现的不良反应：发热寒战、皮疹、水肿、头痛、心悸、血压降低、乏力，感觉异常。

1.5评价指标

①比较不同的恶性肿瘤试验组和对照组的疗效；②比较不同肿瘤试验组PLT＜100×109/L（Ⅰ度骨髓抑制），PLT＜75×109/L（Ⅱ度骨髓抑制），PLT＜50×109/L（Ⅲ度骨髓抑制），PLT＜25×109/L（Ⅳ度骨髓抑制）的PLT恢复时间；③比较试验组肝肾功能和凝血功能及其他不良反应事件。

1.6统计学方法

采用IBM SPSS 20.0软件进行统计处理，统计学数据采用均数±标准差（x±s）表示。试验组组间分析采用单因素方差分析，试验组与对照组疗效比较采用t检验，不同肿瘤的骨髓抑制病例分布评价采用Kruskal-Waillis H检验，不良反应以发生率表示，α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义，

2　结果

2.1一般资料

共120例，其中男72例，女48例，年龄（56.17± 5.26）岁，TNM分期均为为Ⅱ～Ⅳ期。其中10名男性患者和11名女性患者未坚持自动退出。治疗过程中有3例患者由于PLT＜25×109/L行输血治疗。完成试验治疗患者的详细资料见表1。

表1　患者一般资料

2.2疗效评价

2.2.1来源不同的恶性肿瘤的疗效可评价疗效的患者共99名，病理分类主要有肺癌、宫颈癌、胃癌等。为研究rh IL-11治疗不同肿瘤化疗后引起PLT减少的疗效，分别比较了试验组和对照组PLT恢复正常所需时间。见图1。其中肺癌对照组所用时间为（7.28± 1.43）d，试验组为（4.88±0.96）d，t检验（P＜0.01，n= 26）有统计学意义；宫颈癌对照组所用时间为（7.94± 1.93）d，试验组为（6.13±1.49）d，检验（P＜0.01，n= 17）；胃癌对照组所用时间（8.81±1.92）d，试验组（6.19±1.34）d（P＜0.01，n=21）；其他肿瘤对照组为（9.16±1.55）d，试验组为（6.22±1.05）d，经分析有统计学意义（P＜0.01，n=35）。见表1。

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不同肿瘤骨髓抑制的例数分布评价采用Kruskal-Waillis H检验分析（Hc=0.95，v=3，P＞0.05），故认为组间构成具有同质性、可比性。肺癌、宫颈癌、胃癌及其他肿瘤化疗后第3天开始皮下注射巨和粒，PLT I度和Ⅲ度骨髓抑制恢复正常所用的时间采用单因素方差分析有统计学意义（P＜0.01），且Ⅱ度和Ⅳ度骨髓抑制恢复正常所用的时间采用单因素方差分析无统计学意义（P＞0.05），按照纳入的病例分析rh IL-11治疗肺癌化疗引起的轻重度骨髓抑制疗效优于其他肿瘤。见表2。

表2　试验组不同肿瘤PLT计数比较（x±s）

2.2.2试验组和对照组PLT计数的比较纳入研究的患者化疗后3 d复查血常规均有不同程度的降低。见图2。试验组在化疗第3天开始运用rh IL-11治疗，用药1周以后PLT明显升高，用药第11天（图2，Day14）后PLT恢复的速率较对照组显著，差异有统计学意义（P＜0.05或0.01）。

图2　试验组和对照组PLT均数比较

2.3安全性分析

2.3.1临床不良反应观察并记录了试验组高于对照组的不良反应事件，其中发生率大于10%的如下：16例发热，体温高于38.5℃仅有3例；感冒样症状有14例；乏力有10例。不良事件发生率在5%～10%之间的病例有9例心悸，8例恶心呕吐，6例皮疹，5例头痛失眠。不良事件发生率小于5%的有3例患者出现轻度水肿，2例患者出现感觉异常。

2.3.2辅助检查其中有8例（8%）患者心电图有异常。对照组化疗后白细胞最低均值（5.41±0.54）×109/L，血红蛋白最低均值（107.21±10.77）g/L，试验组白细胞最低均值（4.14±0.42）×109/L，血红蛋白最低均值（100.22± 10.72）g/L。肝肾及凝血功能均在正常范围内。

3　讨论

晚期恶性肿瘤最主要的治疗手段是化疗［8-9］，也是引起骨髓抑制的主要原因［10］。其中PLT减少在骨髓抑制中最难恢复，其预防措施是减低化疗剂量或推迟化疗时间，这常导致无病生存和总生存时间缩短［11-12］。以往输注PLT治疗纠正PLT减少，有传播传染性疾病、发生输血反应的危险，且PLT寿命短暂，反复输注又会产生PLT抗体降低疗效。Usuki等［13］的多中心、随机、双盲试验中，73例急性髓细胞白血病患者化疗后联合rh IL-11治疗与安慰剂对比虽然没有减少PLT的输注，但感染事件和口腔炎显著减少。目前，rh IL-11、重组人巨核细胞生长发育因子等药物成为临床上治疗化疗相关PLT减少的主要药物［14］，其中rh IL-11是通过刺激骨髓干细胞及巨核细胞增殖、分化，提高外周PLT数量的一种多效细胞因子［15-16］。国外报道rh IL-11预防或治疗恶性肿瘤化疗后引起的PLT减少效果佳，并可以减少血制品的输注，降低了输血的不良反应［17-20］。

本研究主要比较不同恶性肿瘤PLT恢复所需时间，试验组不同肿瘤骨髓抑制恢复正常所需的时间，试验组和对照组PLT的计数和不良反应。本研究表明，使用rh IL-11能有效提高PLT修复的效率，缩短PLT减少症的患病时间；纳入的病例中，该药治疗肺癌引起的PLT减少症的效果明显优于其他肿瘤，但纳入的样本量少，未深入讨论用药时间的长短和剂量的大小的关系；试验组患者PLT含量明显增加，较对照组计数值增长了1.6倍左右。PLT平均值动态变化分析结果显示，试验组PLT平均值明显高于对照组，两曲线在用药1周以后明显分离，说明rh IL-11在用药1周后开始明显起效，显著疗效维持时间为1周左右，与国内外有关IL-11疗效的报道一致。

此次研究发现rh IL-11的常见不良反应有发热、感冒样症状、乏力、心悸、恶心呕吐、皮疹等，程度Ⅰ～Ⅱ度，停药后很快消失。少部分患者出现头痛失眠、轻度水肿、感觉异常、心电异常，尚可忍受。对WBC、Hb有轻中度影响，可能与化疗有关，未发现严重的肝肾及凝血功能异常。

综上所述，rhIL-11具有明显促进PLT生成的作用，可显著缩短PLT减少症的持续时间，值得临床推广。

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Clinical study on eecom vinant human inteeleukin-11 foe teeatment of chemotheeapy-induced theom vocytopenia in patientsw ith malignancy

HE Xiaoqin XU Ximing GAN Yuanyuan YU Jiajun ZHOU Yujie LIANG Huilin

Department of Cancer Center，Renmin Hospital ofWuhan University，Hubei Province，Wuhan 430060，China

R730.53

A

1674-4721（2016）08（c）-0189-04

2016-04-20本文编辑：赵鲁枫）

湖北省自然科学基金项目（2012FKC14301）。

徐细明（1976-），男，博士，主任医师，硕士生导师；研究方向：消化道肿瘤放化疗及靶向治疗。