我国药物毒理学基础研究发展回顾：基于2001-2015年国家自然科学基金“药物毒理”方向资助项目分析

宋京风，卢敏南，郭文秀，王振宇，

（昆明医科大学1.科学技术处；2.药学院暨省天然药物药理重点实验室；3.生物医学工程研究中心，云南昆明 650500）

·学科观察·

我国药物毒理学基础研究发展回顾：基于2001-2015年国家自然科学基金“药物毒理”方向资助项目分析

宋京风2，卢敏南1，郭文秀3，王振宇1，3

（昆明医科大学1.科学技术处；2.药学院暨省天然药物药理重点实验室；3.生物医学工程研究中心，云南昆明 650500）

药物毒理学是研究药物毒性的作用机制，并对药物进行全面系统的安全性评价的一门学科，在指导临床合理用药，降低药物不良反应及减少因药物毒性而导致的新药开发失败等方面起到了至关重要的作用。本文就国家自然科学基金（NSFC）2001-2015年期间“药物毒理”方向资助项目的数量、经费、资助率、类别、依托单位分布和NSFC指南变化等基本情况进行了总结，归纳“药物毒理”研究方向资助项目的主要研究内容、项目研究思路和主题，以及分析总结NSFC资助的特点及存在的问题，展望未来发展趋势，以期为药物毒理学工作者提供参考。

国家自然科学基金；药物毒理学；资助项目；回顾分析

国家自然科学基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）委员会由国务院于1986年批准设立，是我国支持基础研究的主渠道之一，也是我国创新体系建设和实施创新驱动发展战略的重要组成部分。NSFC始终坚持“支持基础研究、坚持自由探索、发挥导向作用”的战略定位和坚持“依靠专家、发扬民主、择优支持、公正合理”的评审原则，在培育创新思想和培养创新人才，推动我国科技快速发展和区域创新等方面作出了积极贡献，因其在国内的权威性、公正性和导向性，已成为各学科领域基础研究未来发展的“风向标”。

药物毒理学是运用现代毒理学的理论和方法，根据药物的理化和生物特性，研究并阐明药物的毒性作用机制，对药物进行全面系统的安全性评价和危险性评估，以降低药物对人类健康危害程度的一门药理学的分支学科［1］，同时也是一门交叉学科。其主要目的在于指导临床合理用药，降低药物的不良反应和毒副作用，减少因药物毒性导致的新药开发失败。其两大任务分别为：一是结合药品注册为药物开发提供技术支撑，即实施药物非临床研究质量管理规范（GLP），规范常规的药物安全性评价研究；二是为学科发展开展基础或应用基础研究，即开展毒性机制和新技术/新方法的研究。在NSFC中归类于医学科学部药理学领域中“药物毒理”方向（基金代码H3112）。本文就NSFC 2001年以来“药物毒理”项目资助基本情况进行概述，并介绍资助项目的发展方向和变化趋势，以期为我国药物毒理学的研究工作者提供一定参考。

1　资助概况

1.1各年度资助情况

2001-2015年NSFC共资助“药物毒理”方向项目105项，累计资助金额4295.7万元，资助的项目和经费稳步增长（数据采集截止日期为2016年1月30日）［2］。尤其是“十二五”（2011-2015）期间增速明显，资助项目数量较“十五”（2001-2005）期间增长了4倍，资助经费增长了11倍（表1）。

1.2基金类别分布情况

“药物毒理”方向主要资助类别有面上项目51项，占总资助比例的48.6%，资助金额2118万元，占总经费的49.3%，资助强度从“十五”期间的平均每项20.1万元到“十二五”期间的平均每项62.8万元，资助强度提升明显；青年项目42项，占总资助比例的40.0%，资助金额887.3万元，平均资助强度每项21.1万；地区项目4项，占总资助比例的3.8%，资助经费178万元，平均每项44.5万元；重点项目3项，资助经费800万元；重大国际（地区）合作项目1项以及其他基金项目4项（表2）。

表1　2001-2015年国家自然科学基金（NSFC）资助的药物毒理学领域项目

表2　2011-2015年NSFC资助药物毒理学领域项目类别和经费

1.3依托单位分布情况

在“十五”到“十二五”15年间，“药物毒理”方向获资助的依托单位共有41家，其中高校32家，其他研究机构9家。获资助10项以上的单位有3家，分别为浙江大学、武汉大学和中国人民解放军军事医学科学院；另有7家依托单位获得3项以上的资助（图1）。

2　NSFC项目指南分析

为了体现公开、公平、公正的资助原则，使依托单位和申请人更好地了解NSFC的资助政策，NSFC委员会每年发布《国家自然科学基金项目指南》（简称《指南》），一方面引导申请人正确选择项目类型、研究领域及研究方向，自主选题，申请NSFC的资助；另一方面也成为一段时期内各学科领域基础研究发展方向的“指挥棒”。

通过对2001-2015年度《指南》［3］的分析，发现在NSFC委员会早期发布的《指南》中，一直无药物毒理学方向的相关文字描述。直到2008年首次在面上项目指南中明确提出了“药物毒理学”作为药理学领域的研究方向之一；2009年首次提出在“药物毒理”方向应“加强毒代动力学研究”；2010年医学科学部从生命科学部独立出来，“药物毒理”获得独立的申请代码H3112；2010-2012年提出的研究方向为“加强分子毒理学和毒物代谢的研究”；2013年为“加强分子毒理学和代谢产物毒性的研究”；2014年为“加强分子毒理学、代谢产物毒性和药物安全性评价新模型、新方法的研究”；2015年扩展为“加强分子毒理学、遗传与生殖毒性机制、代谢物毒性机制研究和药物安全性评价新模型、新方法的研究”。在《指南》中也明确表示不支持“为报批新药开展的常规研究和制药工艺研究”。在重点项目《指南》中，2014年发布了到目前为止唯一药物毒理学方向的研究指南“药物毒性机制与安全性预测基础研究”。

图1　2001-2015年药物毒理学领域获NSFC资助项目3项以上的依托单位

3　主要研究内容

随着近年来生命科学各学科领域的长足进步和技术手段的飞跃，药物毒理学研究的思路和观念、技术和手段、策略和方法等均发生了巨大转变，逐渐摆脱了传统主要偏重于定性的毒性评价和描述。从NSFC立项资助的项目看，均紧密结合细胞生物学、分子生物学、发育生物学、生物信息学、免疫学和各类组学等前沿学科的发展，以及基因和蛋白质工程技术的进步，围绕药物的毒性发生与解毒机制、定量构效关系和新技术、新方法、新模型开展研究。NSFC资助项目中以药物毒性作用机制为研究内容的有75项，占总项目数的71.4%；新方法、新技术和新模型建立有21项，占总项目数的20.0%；药物中毒解毒防毒机制研究有9项，占总项目数的8.6%。

从NSFC资助项目中涉及的药物毒性作用靶器官看，肝毒性研究有29项，占总项目数的27.6%；心脏毒性17项，占总项目数的16.2%；生殖发育毒性有16项，占总项目数的15.2%；神经毒性有12项，占总项目数的11.4%；此外还涉及骨骼、肾、胰腺、血液、耳、膀胱和胃肠道等靶器官。

4　资助项目研究思路和主题

4.1药物毒性发生和作用机制

药物毒性的发生是指药物进入机体产生与其治疗目的不相符的效应，并影响机体功能和结构的过程。了解毒性本质机制可阐明描述性毒性资料、估计药物所致有害作用的可能性、建立预防或解毒措施以及为新药物的设计提供有价值的参考。

4.1.1信号通路

信号通路是指将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。由于毒物的作用，可能出现信号通路中信息传递的失调，导致一系列下游基因表达的调节、细胞内酶活性的变化、细胞骨架构型和DNA合成改变等异常。因此，对信号通路的研究将有助于发现毒性作用机制。此类研究有“雌激素及胆汁酸基于cAMPAMPK-HNF1α-FXR通路调控胆汁淤积的作用机制研究”、“基于Nrf2信号转导通路的酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）的肝毒性研究”、“整合素及活性氧介导的信号传导途径在喹诺酮类药物致软骨毒性损伤中的作用”和“酒精对氯胺酮神经毒性的影响及CREB信号通路相关调控机制研究”等。

4.1.2氧化应激

氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，产生大量氧化中间产物引起一系列的级联反应的过程，是最常见的药物毒性损伤来源。因此，研究氧化应激的机制是实现解毒防毒的重要手段。“PGC-1α介导的线粒体新生与调节ROS介导的氧化应激在MT抗DOX心肌线粒体毒性中的作用”、“多酚类药物体内外的氧化-还原循环与其肝毒性的关联性研究”和“对乙酰氨基酚肝损伤中诱导型血红素氧化酶/一氧化碳介导的抗炎抗氧化保护机制在肝细胞再生中的作用”属此类研究。

4.1.3自噬

自噬是细胞内的一种“自食”的现象，是机体实现细胞稳态和细胞器更新的防御和应激调控机制。生理情况下它既可抵御病原体的入侵，又可保卫细胞免受细胞内毒物的损伤。自噬细胞通过自噬和溶酶体，消除、降解和消化受损、变性、衰老及失去功能的细胞、细胞器和生物大分子（变性蛋白质与核酸）等，为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，实现细胞的再循环和再利用。然而在毒物的诱导下，自噬成为损害细胞的重要因素，导致细胞的异常死亡［5］。相关的研究有“IKKa介导的自噬拮抗吉非替尼肝脏毒性作用及机制研究”、“自噬在抗肿瘤药物苏尼替尼诱导的心脏毒性中的作用研究”和“核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）通过线粒体自噬诱导卵母细胞功能障碍的机制研究”等。

4.2药物毒性靶点的确认

毒性靶点是毒作用机制研究中的关键环节，多是机体内有特定功能的生物大分子结构，包括多种酶、受体、离子通道、DNA、RNA以及细胞因子等。通过运用一些现代生物技术手段，发现和确认药物毒作用机制和毒性靶点是药物毒理学研究的重中之重。

4.2.1膜转运蛋白

细胞膜是保护细胞内环境的稳定和维持细胞内外交流的重要屏障。在药物毒性发生过程中是最先接触到毒物的结构。细胞膜上的膜转运蛋白能选择性地使非自由扩散的小分子物质透过质膜，是众多化合物进入细胞发挥作用的重要载体，是最常见的毒性靶点之一。如“介导异烟肼及其主要代谢产物乙酰异烟肼的肝细胞膜转运蛋白的筛选与验证”、“肝膜蛋白mGST介导白三烯旁分泌/自分泌环路及其药物调控”和“甘草酸对肝细胞药物转运体功能的调节和保肝作用新机制”等项目均以膜转运蛋白为靶点开展研究。

4.2.2离子通道

离子通道是细胞膜上另一类进行细胞内外物质交换的膜蛋白，其中间形成水分子占据的孔隙，是水溶性物质快速进出细胞的通道。离子通道通过开放和关闭调节相应物质进出细胞的速度以实现细胞各种功能，也是有毒物质攻击的重要靶点。如“药用季铵盐类化合物阻断HERG钾通道的分子机制及药效团解析”、“TASK-1通道所参与的局麻药心脏毒性作用机制”和“碘刺激性作用的离子通道靶点的发现和机制研究”等项目受到NSFC的资助。

4.2.3受体

有毒物质与受体相互作用，可以产生立体选择性作用，发生特征性生物学效应，一直以来都是药理学和毒理学研究的热点，具有重要的研究价值。如“Ntcp在异烟肼所致肝损伤中的作用及机制”、“他汀类药物产生肝毒性的新机制——胆汁酸核受体FXR”、“Toll样受体4在对乙酰氨基酚肝损伤不同阶段肝细胞程序性坏死和再生中的作用”、“基于melatonin受体亚型内吞循环异常的丙戊酸分子毒理机制研究”和“核受体参与UGT1基因簇内转录共调控的机理研究”等属于此类研究。

4.2.4线粒体

线粒体是细胞中制造能量的结构细胞器，是细胞进行有氧呼吸的主要场所，同时线粒体还参与细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程，并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。线粒体作为细胞生命活动最活跃的细胞器，是许多外源化合物最敏感、也是最早侵入的靶点［6］。如“尿液砷代谢产物对膀胱癌细胞线粒体呼吸链膜蛋白复合体的影响研究”、“SIRT1/PGC-1α信号通路介导的线粒体新生对APAP肝细胞线粒体毒性的调节作用研究”和“基于毒性通路扰动的药物线粒体毒性预测的研究”等研究均把视线投注到线粒体上。

4.2.5微小RNA（microRNA，miRNA）

miRNA是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，具有高度的保守性、时序性和组织特异性，在机体中miRNA参与各种各样的调节途径，包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等。在毒物作用过程中，可能对miRNA表达产生影响，由此引发的一系列功能异常［4］。如“糖皮质激素类药物通过调节miRNA诱导脂肪肝形成的作用研究”和“miRNA-122在药物诱导肝损伤中的作用及其机制研究”等。

4.3药物毒理学新方法和新模型的建立

传统的药物毒理学研究以动物实验为基础，但由于研究周期长、耗资巨大、动物数据与人体有差异以及由高通量筛选技术等带来的大量新化合物发现，现有毒性评价方法已难以满足现代毒理学研究的需要，同时3R［replacement，reduction，refine⁃ment（替代，减少，优化）］原则的引入，促使了现代毒理学必须寻找新的研究方法和新的研究模型。因此，以体外技术及人类模型应用、低等物种利用、物理化学方法与计算机结合使用为主的新方法、新模型得以快速发展，NSFC也大力支持此类研究。

4.3.1新方法建立

随着其他学科的发展，特别是基因组学、蛋白组学、代谢组学和生物信息学等前沿生物医学学科的引入，药物毒理学将有效地减少动物消耗，缩短实验周期，降低实验误差，节省研究经费和有利于毒性机制的发现。因此，NSFC资助了如“药物毒理基因芯片在药物毒理学中应用的研究”、“代谢组学方法的建立及其在新药安全性评价中的应用”、“生物信息辅助药物不良反应（ADR）的分子机理研究及预测”和“ES细胞衍生肝组织系统微粒体GST表达谱及其药物调控特征”等研究。

4.3.2新模型建立

人们借助于研究模型与研究对象之间相似性，有意识地改变一些在自然条件下不可能或不易排除的因素，更准确地观察模型的实验结果，以此反映研究对象的某些特征和认识某种规律。以往药物毒理学研究模型单一，难有针对性强的毒性靶器官或靶点模型，特别是对于生殖、遗传和发育相关的毒理学研究更是缺乏。因此，如“基于GC-IGF1轴编程的药物发育毒性分子靶标及体外评价体系研究”、“组织特异性启动子驱动荧光报告基因质粒转染hES建立药物胚胎毒性体外检测体系的研究”、“斑马鱼作为药物发育毒理学早起快速评价平台的研究”和“基于Xh-CL基因敲除小鼠模型的雷公藤内酯醇肝外组织代谢与毒理研究”等均获得NSFC的资助。

4.3.3干细胞的应用

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞。在一定条件下可分化成多种功能细胞，具有再生各种组织器官的潜在能力，被称为“万用细胞”。基于干细胞可以被定向诱导为特定分化的细胞，被诱导分化的细胞具有与人体内相应细胞的特点，许多毒理学家都把目光投向了干细胞，以此建立了新的评价方法和研究模型，成为当前的研究热点之一［7］。NSFC资助了部分以干细胞为基础的药物毒理学新评价方法建立的研究项目，如“胚胎干细胞衍生的可兴奋细胞Ca2+穿梭运动耦联能量代谢及GSNO干预效应”、“药物介导胚胎干细胞体外定向分化的干预效应研究”和“基于人诱导性多能干细胞建立发育毒性试验方法的研究”等；以及部分新模型建立的研究项目，如“基于人诱导多能干细胞（hiPSC）的胚胎发育毒性评价模型的建立”和“基于人诱导性多能干细胞建立发育毒性试验方法的研究”等。

4.4解毒防毒机制的研究和应用

4.4.1解毒机制

毒理学研究的最终目的之一就是寻找出解毒防毒的有效手段和方法，尤其针对部分临床上不可替代但又毒性较大的药物，解毒剂的发现及其解毒机制的研究就显得尤为重要。如“槲皮素通过抑制ROS介导的线粒体损伤发挥其对INH肝毒性保护效应的研究”、“植物糖基转移酶高表达工程菌减轻抗癌药伊立替康毒性研究”和“Nrf2/DJ-1蛋白复合物介导的新型黄酮类化合物ZMY保护阿霉素心脏毒性的研究”等均是为了探明特效解毒剂的解毒机制。

4.4.2金属硫蛋白

金属硫蛋白是广泛存在于各种生物中富含半胱氨酸的金属结合蛋白，对多种重金属有高度亲和性。其巯基能强烈螯合有毒金属，并能将之排出体外，减轻重金属对机体的毒害；同时它还是体内清除自由基能力最强的一种蛋白质［8］，其清除羟自由基的能力约为超氧化物歧化酶的10000倍，清除氧自由基的能力约是谷胱甘肽的25倍，且具有很强的抗氧化活性，是目前临床上最理想的生物螯合解毒剂。因此，针对金属硫蛋白的研究一直在持续进行中，如“心脏特异性高表达的金属硫蛋白预防三氧化二砷心脏毒性的效应及机制研究”、“Nrf2-ARE信号通路与金属硫蛋白（MT）在抗INH肝脏毒性保护效应中的相互关系”、“金属硫蛋白与解偶联蛋白对阿霉素心肌毒性的保护作用及机制研究”和“金属硫蛋白抗阿霉素心脏毒性的作用机制”等研究。

4.5毒性生物标志物

毒性生物标志物是生物体受到毒物作用后，在不同生物学水平（分子、细胞和个体等）因受毒物影响而异常化的信号指标，主要是一些可供客观测定和评价的生理、病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程，尤其在准确、敏感地评价早期和低水平的损害方面有着独特的优势，可以对严重毒性伤害提供早期警报。因此，寻找和发现有价值的生物标志物成为目前研究的一个重要热点［9］。NSFC资助的项研究有“用于生长因子类药物生殖发育评价的小鼠胚胎干细胞特异性分子标记物的筛选”、“基于细胞代谢-转运组学技术筛选异烟肼肝损伤的早期标志物”和“吡嗪酰胺大鼠肝毒性作用机制与毒性生物标志物研究”等。

4.6表观遗传调控

表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变，主要包括DNA甲基化及组蛋白修饰、染色质重塑、基因组印记、染色体失活、非编码RNA调控、核仁显性和休眠转座子激活等，异常的表观遗传可能导致发生肿瘤、自身免疫病、衰老、神经精神异常和多种儿科综合征。有毒物质是触发表观遗传改变的重要因素之一［10］，因此开展相关研究显得尤为必要。如“胎海马GR介导外源物所致HPA轴发育异常的表观遗传机制”、“基于胎肾上腺甾体合成关键基因表观遗传修饰改变的化合物发育毒性评价研究”、“组蛋白去乙酰化酶抑制剂干预药物耳毒性的表观遗传机制”、“腺苷受体2a/ EGR-1调控组蛋白乙酰化修饰介导咖啡因所致胎骨骼生长抑制”和“SIRT1介导的PGC-1α去乙酰化修饰与线粒体功能调节在抗多柔比星心肌毒性中的作用研究”等均属此类课题。

5　NSFC资助特点及存在的问题

5.1起步晚，基础薄弱，区域发展不平衡

从NSFC资助情况看，“药物毒理”研究方向起步晚，目前能追踪的最早立项项目在1997年，且在“九五”期间资助不稳定。从2001-2015年的15年间，虽然资助项目数和资助经费有较明显增长，但总体上看资助比率并无明显增长，尚达不到“药理学”领域13个研究方向的平均水平，与“抗肿瘤药物药理”、“心脑血管药物药理”和“神经精神药物药理”等方向获资助相比更是差距明显［11］。从资助类别上看，目前以面上和青年基金项目为主，重点项目少，缺乏更高层次项目类别的资助。在区域分布上，东、中部地区已开始受到重视并快速发展，但在西部地区近乎空白。而从依托单位看仅在如武汉大学、浙江大学和军事医学科学院等少数单位形成研究体系，在其他单位均还是处于自发、散发状态。

5.2高层次人才缺乏，人才储备不足

人才是学科发展的最关键因素，但从NSFC资助情况看，“药物毒理”研究方向高层次人才明显不足，到目前为止无人获得优秀青年基金和杰出青年基金项目的资助，且一个项目负责人承担2项以上的项目数占到了全部项目的30%以上，现有人才团队尚不足以支撑该研究方向基础研究的快速发展。然而，可喜的是在“十二五”期间，青年NSFC项目的立项数首次超过了面上项目，后备人才的培养和储备正逐渐步入正轨。

5.3研究的广度和深度不足

虽然近年来随着现代生物医学理论和技术的发展，药物毒理学在交叉融合的过程中取得了长足的进步，但从NSFC资助项目研究涉及的毒性靶器官上看，仍以肝脏、心脏、生殖遗传和神经等少数几个靶器官为主，涉及其他毒性靶器官的研究少之又少。在研究内容上虽然多数项目从细胞和分子水平开展研究，但多是从单一的蛋白、基因或通路入手，难有涉及复杂毒性网络调控机制的项目；多数项目围绕化合物的毒性机制开展研究，但大多仅停留在描述性的毒性机制研究，针对新毒性靶点发现、新模型和新方法的研究仍显不足。而结合毒性机制的研究，寻求解毒防毒方法和手段，指导临床应用的作用也未能发挥出来，研究的广度和深度均有待进一步拓展。

6　展望

药物毒理学研究贯穿于新药研发的全过程，从药物设计开始，直到药物上市后的检测，都离不开药物毒理学的支持。当前，我国药物毒理学的发展越来越受到重视，尤其是以实施GLP为牵引的新药安全性评价研究正逐步与国际接轨，但在创新性研究和基础研究方面，我们明显滞后于发达国家，尤其是在关键技术的建立与新技术、新方法的应用等方面差距明显。因此，加强新模型的建立与应用、组学技术和毒性生物标志物等领域的研究力度将是今后发展的趋势。因此，希望作为我国基础研究代表的NSFC，进一步加大对“药物毒理”方向的支持，培养药物毒理学高层次人才和团队，扶持西部地区药物毒理学科的发展。我们坚信，在NSFC对“药物毒理”研究方向的持续稳定资助下，我国药物毒理学的基础研究必将步入国际先进行列。

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Fundamental research in drug toxicology of China：analysis based on″drug toxicology″projects funded by National Natural Science Foundation of China between 2001 and 2015：a review

SONG Jing-feng2，LU Min-nan1，GUO Wen-xiu3，WANG Zhen-yu1，3
（1.Biomedical Engineering Research Center，2.Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products，3.Science and Technology Department，Kunming Medical University，Kunming 650500，China）

Drug toxicology，as a discipline which studies drug toxicity mechanisms and evaluates comprehensive drug safety is of crucial importance for guiding sensible clinical drug use，reducing adverse drug reactions and reducing failures of new drug development caused by toxicity.This article summarizes the basic situation of Natural Science Foundation of China（NSFC）funded projects in drug toxicology between 2001 and 2015，involving the amount of approved grants，funding rate，funding category and supported faculty，and the change of NSFC guidelines.Research topics，ideas and contents of NSFC funded projects are generalized and characteristics，problems and future trends are also analyzed to provide reference for research on drug toxicology.

National Natural Science Foundation of China；drug toxicology；funded projects；retrospective analysis

The project supported by Yunnan Provincial Bureau of Education Research Fund（2013Z103）Corresponding author：WANG Zhen-yu，E-mail：1454037548@qq.com，Tel：（0871）65922935

R-1

A

1000-3002-（2016）03-0190-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.03.002

2015-11-17接受日期：2016-02-21）

（本文编辑：齐春会）

云南省教育厅科学研究基金重点项目（2013Z103）

宋京风，女，硕士，讲师，主要从事药物毒理学研究，E-mail：sunshing1012@126.com；王振宇，男，硕士，讲师，主要从事药物毒理学研究和科研管理。

王振宇，E-mail：1454037548@qq.com，Tel：（0871）65922935