选择性自噬接头蛋白p62/sequestosome 1的研究进展

陈易斯，宋福永（山东大学公共卫生学院毒理学研究所，山东济南 250012）

选择性自噬接头蛋白p62/sequestosome 1的研究进展

陈易斯，宋福永
（山东大学公共卫生学院毒理学研究所，山东济南 250012）

p62/sequestosome-1（SQSTM1）是一种重要的选择性自噬接头蛋白，其含有泛素相关结构域、Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白的作用区、微管相关蛋白1A/1B轻链3作用域、肿瘤坏死因子受体相关因子6、Phox和Bem1p结构域和ZZ型锌指区6个功能区域。p62/SQSTM1在清除泛素化蛋白中起着重要作用；它同时调节核转录相关因子2-抗氧化反应元件、NF-κB和胱天蛋白酶8介导的凋亡等信号通路；p62/ SQSTM1的异常表达与神经退行性病变（如亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病）、肿瘤、感染性疾病、遗传性疾病以及慢性疾病的发生发展过程密切相关。目前许多研究进一步明确了p62/SQSTM1的结构功能和作用机制。本文综述了p62/SQSTM1在蛋白质代谢、多个信号通路的调控及其在疾病发生中所起的作用，以期对自噬靶向治疗相关疾病研究提供新的理论依据。

p62/SQSTM 1；自噬；信号通路；神经退行性疾病；肿瘤

自噬是真核细胞内高度保守的溶酶体介导的降解机制，主要负责清除错误折叠的蛋白质、受损的细胞器等，对于维持细胞稳态起着重要作用。根据底物靶向运输至溶酶体方式的不同，自噬可分为大自噬、小自噬和分子伴侣介导自噬。通常所说的自噬主要指大自噬（以下自噬均指大自噬），其基本过程包括自噬启动、前自噬泡膜延长、自噬泡膜闭合形成直径约为1 μm的自噬体、自噬体与溶酶体融合、以及自噬溶酶体内底物的降解［1］。最初普遍认为自噬是非选择性的，如营养缺乏能诱导细胞产生非选择性自噬，细胞通过吞噬降解一些非必需细胞成分包括蛋白质和细胞器，以提供能量和关键的代谢物质如氨基酸，维持细胞的基础代谢和存活。然而，近年研究发现自噬可通过受体蛋白选择性地清除细胞内的蛋白质聚合物、受损的细胞器（如线粒体和过氧化物酶体）。p62/sequestosome-1 （SQSTM1）是第一个被发现的具有这种功能的受体，越来越多的证据支持p62与神经退行性疾病、免疫性疾病和人类肿瘤等多种疾病发生有关［2］。本文将对p62的结构功能、对蛋白代谢调控、参与的主要信号通路及其在疾病发生中的作用进行综述。

1　p62/SQSTM1蛋白

p62/SQSTM1是一种多功能的蛋白，在大鼠、小鼠、人类和果蝇中分别称为ZIP，A170，SQSTM1 和Ref2cp［3］。p62/SQSTM1分子质量是62 ku，在胞浆中以散在点状或者聚集形式存在，可在胞质和细胞核间转运，最初是作为非典型蛋白激酶C （atypical protein kinase C，aPKC）的配体被发现的［4］。p62蛋白含440个氨基酸，主要包括6个功能区：①位于C端的能连接泛素化底物的泛素结合结构域（ubiquitin-binding domain，UBA）；②同泛素接头蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Kelchlike ECH-associated protein-1，Keap1）相互作用的Keap1作用区（Keap1 interacting region，KIR）；③同自噬体膜上的受体蛋白微管相关蛋白1A/1B轻链 3（microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3，LC3）相互作用的结构域（LC3 inter⁃action region，LIR）；④同E3泛素连接酶肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosis factor receptorassociated factor 6，TRAF6）结合的TRAF6结构域（TRAF6 binding domain，TB）；⑤同受体作用蛋白1 （receptor-interactingprotein1，RIP1）蛋白激酶结合的ZZ型锌指结构域（ZZ-type zincfinger domain，ZZ）；⑥ 处于N端的A、B类型Phox和Bem1p（PB1）结构域，其可以通过自身聚合或与PKC、细胞外信号调节激酶5（extracellular signal-regulat⁃ed kinase 5，MEK5）的激酶、BRCA1基因1邻位蛋白（neighbor of BRCA1 gene 1 protein，NBR1）和p62等作用形成同二聚体或异二聚体［5］。p62的多功能结构使之成为多个信号通路中心，参与细胞基本功能的维持与调控。因此，p62/SQSTM 1功能异常能导致多种信号通路的受阻、蛋白异常聚集从而诱导各种疾病的发生。

2　p62/SQSTM1在细胞内蛋白质代谢中的作用

细胞在生长代谢和应激过程中会不断产生一些错误折叠的蛋白和受损的细胞器等，及时清除这些底物是细胞维持自身稳态和正常生理活动的关键。真核细胞主要依靠自噬-溶酶体和泛素-蛋白酶体系（ubiquitin-proteasome system，UPS）两种蛋白降解机制来完成细胞内蛋白质的新陈代谢。其中，UPS主要清除一些可溶性小分子蛋白，而自噬-溶酶体则负责清除蛋白聚合物和受损的细胞器。

根据靶蛋白的属性，自噬可分为非选择性自噬和选择性自噬。尽管两者有许多共同的机制，但在调控机制上还是有许多不同之处。例如，在哺乳动物细胞中，被选择性自噬降解的蛋白通常都是特定化学修饰的蛋白，如泛素化蛋白。同时，选择性自噬通常需要一些接头蛋白如p62和NBR1的存在，这些蛋白具有泛素结合结构域和LC3相互作用的模序，因此能结合泛素化修饰的蛋白，并运输到自噬体［6-7］。

作为重要的选择性自噬接头蛋白，p62在清除泛素化蛋白过程中作为受体参与其中［8］。Matsumoto等［9-10］发现，p62主要通过其UBA（Ser403位点）结构域、LIR（Ser351位点）结构域的磷酸化，分别与泛素化蛋白和LC3/Atg8连接，同时通过PB1发生自身寡聚化，最终进入自噬溶酶体完成泛素化底物降解。此外，p62也可将泛素化蛋白运送到蛋白酶体降解。正是依赖p62的枢纽作用，细胞内的两个主要蛋白降解机制建立起了内在的联系，二者相互依赖，相互补充。由于UPS主要清除一些可溶性小分子蛋白，因此，当蛋白酶体功能出现故障以及大量聚集性蛋白出现时，自噬就成为唯一的清除途径［11］。同时，细胞内受损的或衰老的细胞器也可通过自噬途径降解。例如，p62能通过Pink1-Parkin介导泛素的线粒体的清除，Park等［12］的研究发现，Pink1是一种重要的线粒体激酶，在Parkin蛋白上游发挥作用，当使用解偶联剂、羰基氰化物间氯苯腙处理之后，Pink1发生积累，进而招募到受损线粒体上。与此同时，p62通过电压依赖性阴离子通道蛋白1（volt⁃age-dependent anion channel 1 protein，VDAC1）在线粒体膜上聚集，最后经p62-LC3进入自噬-溶酶体系统降解。

由于在溶酶体降解过程中，与底物结合的p62被蛋白水解酶降解。因此，p62水平升高通常被认为是自噬活性受到抑制的标志。值得注意的是，在实际检测过程中，p62水平升高与自噬激活相伴随的现象并不少见，特别是在毒物刺激和氧化应激情况下更为常见。其原因可能是p62作为一种应激蛋白，在应激条件下其表达水平会大幅度上调，这一过程主要受转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）调控。正是鉴于p62与自噬之间的复杂关系，同时由于细胞自噬本身是一个高度动态的、多阶段的过程。因此，在判定细胞自噬活性变化时，需要评价自噬流的变化，即自噬体形成、自噬体与溶酶体融合、底物降解等的动态变化。

p62与自噬的关系具有双向性。一方面细胞内p62水平严格受自噬活性的调控，另一方面p62也能通过激活哺乳类动物西罗莫司（雷帕霉素）靶蛋白复合物1〔mammalian target of sirolimns（rapa⁃mycin）complex 1，mTORC1〕信号通路负性调节细胞的自噬活性。mTOR是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能形成两种复合物，一种与mTOR调节相关蛋白（regulatory-associated protein of mTOR，raptor）结合形成mTORC1，一种是与西罗莫司不敏感的mTOR伴侣（Rapamycininsensitive companion of mTOR，rictor）形成mTORC2。其中，p62可通过直接作用raptor蛋白，激活mTORC1复合物抑制细胞自噬活性［13］。Valencia等［14］实验表明，p62的缺失会降低mTORC1的活性，相反过度表达p62会提高活性。自噬抑制会导致p62的聚集，然后会提高mTORC1的水平，继而进一步抑制自噬，促使p62聚集。

3　与p62功能相关的信号调控通路

近年研究发现，p62不仅在细胞蛋白质量控制中起关键作用，更为重要的是它还能通过自身的寡聚化，参与细胞内多条重要信号通路的调控。

3.1p62与核因子E2相关因子2-抗氧化反应元件信号通路

氧化应激是指机体内氧化与抗氧化系统失衡所导致的一系列适应性反应。大量积累的活性氧和活性氮能引起细胞内蛋白质、脂类和DNA等重要生物大分子的损伤，因此，氧化应激被认为与神经退行性疾病、动脉粥样硬化和肿瘤等多种人类疾病发生有关。核转录相关因子核因子E2相关因子2 （nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）-抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号通路是近年发现的机体抵抗内外环境氧化和化学等刺激的重要防御性转导通路。

Nrf2是属于碱性亮氨酸拉链（bZIP蛋白）家族的转录因子。生理条件下，Nrf2在细胞质中与滞蛋白（cullin）-3型泛素连接酶接头蛋白Keap1结合处于非活性状态，并由蛋白酶体降解。当细胞暴露于亲电子物（electrophile）、活性氧和受化学物质刺激时，Keap1的半胱氨酸残基发生化学修饰，引起其构象改变，导致Nrf2与Keap1解离而活化。活化的Nrf2转位进入细胞核，与ARE结合，启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。

最近研究证明，在自噬活性受到抑制引起胞内p62大量聚集时，p62能直接激活该信号通路。其作用机制是胞内大量聚集的p62在蛋白激酶作用下特定氨基酸位点发生磷酸化（主要磷酸化位点是Ser403和Ser351）。磷酸化的p62通过KIR区域结合Keap1，释放Nrf2，从而入核启动下游基因表达（图1）［15］。尤其值得关注的是，p62与Nrf2二者之间存在一个正反馈的关系。即p62增加，能激活Nrf2通路，促进下游基因的表达，其中包括p62基因，因而能进一步加剧p62的聚集。

负责p62磷酸化的蛋白激酶迄今尚未真正确认。有证据显示，mTOR和蛋白激酶CK2的激活可能与p62过度磷酸化有关。此外，最新的一项研究提示，UNC51样激酶1（UNC-51-like kinase-1，ULK1）与p62磷酸化有关［2］。总之，至于是何种激酶直接负责p62的磷酸化仍待进一步研究证实。

Nrf2-ARE信号通路不仅在自噬缺陷的小鼠肝中被激活，且在多种细胞应激反应和抵御氧化损伤中起关键作用。近年研究证实，许多药物和植物提取物，如非诺贝特（fenofibrate）和黄酮槲皮素（fla⁃vonoid quercetin）正是通过激活Nrf2信号通路而发挥作用的［16-17］。此外，研究还发现，生长调控因子sestrin也能通过p62依赖的自噬性Keap-1降解方式来激活Nrf2信号通路［18］。

3.2p62与NF-κ B信号通路

NF-κB是包含5个亚单位的转录因子蛋白家族，通常情况下，它与核因子抑制蛋白IκB（inhibitor of NF-κB，IκB）形成复合物以无活性的形式存在于胞浆中。在细胞受到外界刺激的条件下，IκB激酶（IκB kinase，IKK）激酶活化引起IκB磷酸化，磷酸化的IκB经泛素化后被降解，从而释放出NF-κB。随后NF-κB进入细胞核与靶序列结合，启动下游相关基因的转录［19］。NF-κB通路对于细胞生存具有重大意义，参与免疫炎症反应过程中诸多活性分子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α），白细胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-2，IL-6和IL-8等表达的调控，与炎性反应、肿瘤形成等多种病理生理过程有关。

图1　p62-核因子E2相关因子2（Nrf2）-抗氧化反应元件（ARE）信号通路.细胞质中，一般Keap1-Nrf2通过Nrf2的泛素化被蛋白酶体降解；当细胞受亲电体（electrophile）或活性氧（ROS）刺激时，Keap1-Nrf2复合物解离，Keap1结合P62通过自噬降解，Nrf2进入细胞核内作用于ARE进而激活抗氧化基因和自噬相关基因表达。mTOR1：哺乳类动物西罗莫司（雷帕霉素）靶蛋白复合物1；P：磷酸化；ub：泛素化；TBK1：TANK结合激酶；CK2：酪蛋白激酶2.

目前研究证实多种肿瘤细胞存在自噬缺陷，同时伴有大量p62聚集，并且与NF-κB调控有关［20］。p62调控NF-κB主要有两种方式，其一是通过PB1结构域结合aPKC、ZZ结构域结合RIP，激活TNF-α信号介导的NF-κB通路；其二是通过TB结构域结合TRAF，形成p62-TRAF6-IKKβaPKC的信号复合物激活NFκB通路。在此通路中，p62与MAPK激酶激酶前端基本区域MEKK3结合作为活动中心募集TRAF6及其他聚合物。更重要的是，p62与TRAF6结合能促进其寡聚化，并增强TRAF6的泛素化，最终多聚泛素化的TRAF6能诱导NF-κB的激活［21-22］。

此外，研究还发现，信号接头蛋白p62能被原癌基因ras所诱导。在人类肿瘤中p62水平升高，这是Ras诱导细胞存活和恶性转化所需。相反，p62（-/-）小鼠对Ras诱导的肺腺癌具有抵抗性。作用机制是p62诱导的TRAF多聚泛素化是Ras激发IKK所需，结果会造成p62缺陷细胞内活性氧水平升高，这可能与p62缺陷细胞死亡率增加和ras基因致肿瘤性下降有关［23］。

3.3p62与胱天蛋白酶8介导的凋亡信号通路

凋亡是由基因控制的细胞程序性死亡过程，在维持机体发育和内环境的稳定方面起着重要的作用。细胞凋亡可通过内外源两个途径触发，而胱天蛋白酶8主要与细胞外源性凋亡信号途径有关。

在外源性凋亡过程中，凋亡配体TRAIL与细胞膜表面的死亡受体4（death receptor 4，DR4）和DR5结合后募集Fas相关死亡域蛋白，通过DD聚集作用，死亡反应区端进一步募集到胱天蛋白酶8前体，最后形成死亡诱导信号复合物（death-inducing signaling complex，DISC）。胱天蛋白酶8作为DISC的组成部分，能被cullin3泛素连接酶泛素化，泛素化的胱天蛋白酶8能与p62作用。随后，p62促进DISC复合物的聚集从而驱动细胞凋亡程序［24-25］。

上述研究提示，细胞内p62阳性聚集物可以作为一个决定细胞生存死亡的信号中枢：通过激活TRAF6-NF-κB信号通路促进细胞存活；或通过促使胱天蛋白酶8和下游效应胱天蛋白酶8的活化，诱导细胞凋亡。

4　p62在疾病发生中的作用

在自噬相关性疾病如神经退行性疾病、肿瘤和炎症等都会出现各种相关调控蛋白和泛素蛋白的聚集物，而p62是这些聚集物的作用中心［26］。

4.1p62与神经退行性疾病

2002年，Ravikumar等［27］最早提出神经退行性病变的发生与神经元自噬异常有关，短短十几年时间自噬已成为神经科学领域的研究热点。研究发现，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和帕金森病（Parkinson disease，PD）等多种神经退行性疾病中都存在神经元自噬活性的改变［28］。现有研究表明，p62作为自噬接头蛋白与上述神经退行性病变发生直接相关。

亨廷顿病（Huntington disease，HD）是由于基因编码区CAG序列过度扩张，造成大量错误折叠蛋白（htt蛋白）聚集而引发的神经退行性疾病。已有研究发现，polyQ蛋白的错误折叠导致神经元变性。Nagaoka等［11］研究早就提出p62可偶联polyQ蛋白，形成泛素化蛋白聚集物。然而，p62的作用机制迄今仍然不是很清楚。在HD小鼠模型中发现，敲除p62将增加胞质中polyQ蛋白聚集［29］。这些研究表明，变性的htt蛋白可能通过p62聚集作用进行选择性自噬途径清除。

AD是一种典型的神经退行性疾病，其病因主要包括tau蛋白过度磷酸化学说和神经细胞凋亡学说等。早在2001年人们就发现了p62和泛素化蛋白在AD患者神经元和神经胶质细胞中大量聚集。大量文献表明，AD与自噬性降解缺陷有关，p62通过UBA结构域连接多聚泛素化tau蛋白，引导其进入自噬体系统降解。然而p62和神经原纤维缠结、其他聚集物结合抑制了它降解泛素化tau蛋白能力，成为AD发病原因之一［30］。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍在AD发病机制中起着关键的作用。Okatsu等［31］实验表明，p62的PB1区域异常会阻碍损坏的线粒体清除。

PD是一种黑质多巴胺神经元进行性丢失的神经退行性疾病，突变的α-突触核蛋白以及泛素蛋白阳性路易小体的异常聚集是主要的病理特征。许多体内体外研究结果发现，p62存在于路易小体聚集物中，α-突触核蛋白聚集物需要p62受体蛋白才能进入自噬-溶酶体清除［32-33］。体外细胞实验同样表明，p62敲除导致错误折叠的α-突触核蛋白聚集物降解效率极大的降低［34］。

4.2p62与肿瘤

细胞自噬与肿瘤发生之间的关系存在双重性。一方面，在正常细胞和肿瘤细胞形成的早期阶段，细胞自噬起抑制肿瘤发生的作用，尤其是在肝肿瘤中表现得特别明显。如研究发现，atg5或atg7基因敲除小鼠会出现自发性肝肿瘤，而p62的堆积至少部分与肿瘤发生有关。因为当同时敲除p62时，atg7-/-小鼠肝肿瘤体积明显变小［35］。

在人类和小鼠肿瘤组织中发现了p62大量聚集以及自噬相关基因beclin1的缺失［20］。如人类中至少60%的肺腺癌和90%的肺鳞癌中出现p62水平的升高。所有这些结果均支持自噬缺陷导致的p62聚集在肿瘤形成中起重要作用。细胞内p62聚集提高了患肿瘤的可能性，这可能同它激活了两个活性氧清除系统有关，分别是Nrf2和NF-κB，最后使癌细胞存活下来。同时，p62积聚也使基因组不稳定从而促进肿瘤的发展［36-37］。因此，通过激活自噬降低p62水平是一种有效的抗肿瘤策略，它既能阻断NF-κB转录活性，同时又下调Nrf2水平减少肿瘤细胞抗药性和提高肿瘤细胞死亡率。

然而一旦肿瘤形成后，自噬却能促进肿瘤细胞的存活和增殖。这主要是由于肿瘤细胞代谢旺盛，严重依赖于自噬来提供能量和营养需求的原因。考虑到自噬在肿瘤进展中的作用，抑制自噬活性也被作为在肿瘤进展阶段的一种肿瘤治疗策略［38］。同时，由于p62能激活胱天蛋白酶8凋亡途径也可起到癌症治疗的作用［39］。目前研究已观察到p62缺陷细胞中NF-κB信号通路活性下降导致活性氧清除减少，最终能引起细胞内活性氧水平的升高和更多细胞发生凋亡。这也许能解释p62缺陷细胞肿瘤活性下降的现象［23］。

4.3p62与其他疾病

随着细胞自噬机制研究的不断深入，越来越多的研究支持p62参与了其他多种疾病如感染性疾病、遗传性疾病以及慢性疾病的发生发展过程。

当细胞体内侵入细菌时将会通过异体自噬起到保护作用。沙门菌属侵入细胞内，p62会在细菌周围聚集，p62的UBA结构域（Ser403位点）通过TBK1激酶磷酸化，可增强p62易位使微生物形成泛素阳性包涵体；随后，p62的KIR结构域（Ser351位点）磷酸化，使Keap1进入泛素阳性包涵体，通过自噬途径将菌清除［40］。

佩吉特病是一种遗传性疾病，主要特征是骨质破坏和重建过程交替发生，并伴有并发症出现。目前研究发现，p62的缺失会抑制NF-κB受体活化因子配体诱导的NF-κB（UBA区域缺失或突变）信号通路，将会导致破骨细胞异常的佩吉特病［41］。

肥胖伴随着炎症的产生，p62通常抑制肥胖和提高能量消耗。已有研究表明，p62可与ERK1和蛋白激酶Cz作用调节代谢平衡。p62-ERK1调节成熟性肥胖和2型糖尿病，而p62-蛋白激酶Cz调节肥胖诱导的炎症和2型糖尿病［42］。

5　结语

综上所述，p62具有多个功能结构域，这决定了它能参与多个信号路径的调控。如通过识别结合泛素化底物，p62将细胞内两个主要的蛋白降解机制：自噬-溶酶体系统和UPS有机联系起来；同时，p62通过与胱天蛋白酶8、NF-κB、Keap1-Nrf2等的相互作用，使之成为横跨凋亡、自噬两大程序性死亡的蛋白。p62既可通过激活胱天蛋白酶8凋亡途径诱导细胞死亡，又可激活NF-κB促进细胞生存。目前研究已清楚地显示p62参与了许多病理生理过程，尽管其具体作用机制目前仍未阐明，但可肯定p62在疾病中的作用是复杂、双面的。如今，靶向自噬已逐渐成为治疗相关疾病的重要方法，p62研究显得尤为重要。随着科学的发展，p62和自噬、肿瘤、神经退行性疾病和肥胖等疾病的关系将会不断得到揭示，为相关疾病治疗提供新的理论依据。

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Research advances in selective adaptor protein autophagy of p62/sequestosome-1

CHEN Yi-si，SONG Fu-yong
（Institute of Toxicology，School of Public Health，Shandong University，Jinan 250012，China）

p62/sequestosome-1（SQSTM1）is an important selective autophagy adaptor protein，which contains six functional regions：ubiquitin-binding domain，Keap1 interacting region，LC3 interaction region，tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 binding domain，Phox and Bem1p and ZZ-type zinc finger domain.p62/SQSTM1 plays an important role in the removal of ubiquitin proteins.It alsoregulates the signaling pathway of nuclear factor erythroid 2 related factor 2-antioxidant respose element，NF-κB and the caspase-8 mediated apoptosis.The abnormal expression of p62/SQSTM 8 is closely related to neurodegenerative diseases（such as Huntington disease，Alzheimer disease，Parkinson disease），cancer，infective diseases，genetic diseases and chronic diseases.So far many researchers have shed light on the structure function and mechanism of p62/SQSTM1.This paper reviews the role of p62/SQSTM1 in the metabolism of proteins，the regulation of multiple signaling pathways and in the occurrence of diseases in order to provide a new theoretical basis for the treatment of autophagy targets.

p62/sequestosome-1；autophagy；signaling pathway；neurodegenerative diseases；tumor

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81373043）；and Basic Scientific Research Business Expenses of Shandong University（2014JC018）

SONG Fu-yong，E-mail：fysorg3707@sdu.edu.cn

R963

A

1000-3002-（2016）03-0258-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.03.012

2015-09-21接受日期：2015-12-17）

（本文编辑：乔虹）

国家自然科学基金（81373043）；山东大学基本科研业务费资助项目（2014JC018）

陈易斯，女，硕士研究生，主要从事卫生毒理学研究；宋福永，男，博士，副教授，主要从事卫生毒理学研究。

宋福永，E-mail：fysong3707@sdu.edu.cn