姜黄素抑制NF-κB信号通路对脊髓损伤修复作用的研究进展

高梦丹，林敬铨，童 亮，张金一，韩 娜，刘学红（绍兴文理学院医学院，浙江绍兴 312000）

姜黄素抑制NF-κB信号通路对脊髓损伤修复作用的研究进展

高梦丹，林敬铨，童 亮，张金一，韩 娜，刘学红
（绍兴文理学院医学院，浙江绍兴 312000）

炎症反应是脊髓损伤（SCI）发病机制中最重要的环节，是形成脊髓继发性损伤的基础。SCI后，NF-κB信号通路过度活化，大量具有生物学活性的NF-κB迅速入核，调控靶基因引起严重的炎症反应，进一步加重组织损伤。抑制NF-κB信号通路、有效控制炎症反应是促进SCI修复的有效途径。目前发现，姜黄素能够多靶点地抑制NF-κB信号通路，阻断NF-κB过度活化和减少炎症因子的表达，在SCI修复中具有重要作用。本文就NF-κB信号通路、NF-κB信号通路在SCI中的作用机制以及姜黄素抑制NF-κB信号通路在SCI中的作用等进行综述。

姜黄素；NF-κB信号通路；脊髓损伤

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种严重的外伤性神经系统创伤，具有高发病率、高致残率、青壮年患者居多的特点。流行病学调查数据显示，2011年全球SCI患病率达236～1009人/100万人，美国患病率达906人/100万人，我国发病率呈逐年上升趋势［1-3］。SCI分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤直接造成损伤区域的组织细胞坏死，其损伤部位、性质是决定损伤程度和临床表现的主要因素。而继发性损伤是在原发损伤后数分钟到数小时内，出现一系列病理生理改变如缺血低氧、炎症反应、细胞凋亡、组织水肿、胶质瘢痕形成、血脊髓屏障破坏和自由基产生等而造成的进一步损害，可持续数小时到数周［4］。因原发机械性损伤难以逆转，而继发性损伤是可阻止甚至是可逆的，故临床干预主要针对继发性损伤。在众多继发性损害因素中，炎症反应是SCI发病机制中的最重要环节，是形成其余多种继发损伤的基础。NF-κB信号转导系统在损伤后因受到刺激被激活，多种细胞内的NF-κB水平上调，促炎因子表达增加，引起严重的继发性炎症反应，进一步损伤脊髓组织［5］。探讨NF-κB信号转导系统及其信号转导过程和生物学作用，合理调控NF-κB信号通路，有效控制损伤区域组织的炎症反应，对于SCI修复具有重要意义。

1　NF-κ B信号转导系统

NF-κB是一种能与免疫球蛋白κ轻链启动子κB位点结合的核因子，几乎存在于所有类型细胞的胞浆中［6］。NF-κB有多种活化信号，可调控多种基因的表达，在组织细胞的炎症反应、肿瘤发生、增殖及凋亡等方面均起着重要作用。

1.1NF-κ B信号转导系统的组成

NF-κB信号转导系统主要由NF-κB家族、NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）家族和IκB激酶（IκB kinase，IKK）组成。NF-κB家族包括NF-κBl（即p50，由前体蛋白p105产生）、NF-κB2（即p52，由前体蛋白p100产生）、p65（RelA）、c-Rel和RelB 5个成员，亦称NF-κB/Rel家族。RelA，c-Rel和RelB能经核转位启动靶基因的转录。NF-κB家族成员多以同源或异源二聚体的形式存在于细胞内，其中p50/p65是最为广泛的二聚体存在形式。在无刺激条件下，NF-κB与其抑制蛋白IκB中的一个结合，并以无活性的三聚体形式存于胞浆［6-7］。目前发现IκB家族有9个成员，包括胞浆抑制蛋白IκBα、IκBβ和IκBε。Trocoli等［11］将类IκB抑制剂p105与p100也归入该家族，最近一些存在于细胞核的非典型IκB（Bcl-3、IκBζ、IκBNS和IκBη）也被确定［8］。当受到刺激时，三聚体中的IκB可被IKK磷酸化，IKK复合物包含α、β催化亚基和γ调节亚基［9］。

1.2NF-κ B信号转导过程

应激、炎症因子、自由基、致癌物、病毒、细菌蛋白、内毒素或丝裂原等均可成为NF-κB活化信号。当接收到这些胞外信号时，NF-κB可通过异源二聚体p50/p65参与的经典途径和p52、RelB参与的非经典途径被激活。非经典途径，即p100加工成p52的过程，主要参与免疫反应。经典途径主要参与急慢性炎症反应，是存在最为广泛且目前得到一致认可的一条活化途径。经典途径的活化始于促炎受体接收刺激，如肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptors，TNFR）、Toll样受体（Toll-like re⁃ceptors，TLR）和抗原受体，由此激活IKK，IκBα经IKKβ磷酸化、泛素化，随后又被蛋白酶体降解，使得原本受IκBα抑制的p50/p65得到释放并从细胞质转位到细胞核。p50/p65与靶基因启动子上的κB位点结合，招募染色质修饰酶和转录辅因子，从而调控靶基因的表达［10-11］。

1.3NF-κ B信号通路的生物学作用

NF-κB调控近400种不同基因的表达，包括诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide syn⁃thase，iNOS）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等炎症酶，TNF和白细胞介素（interleukin，IL）等细胞因子，以及黏附分子和细胞周期调控分子等，参与炎症反应、细胞凋亡、细胞增殖和细胞癌变等多种生物过程［7］。NF-κB的生物学活性与组织的炎症反应程度相关，降低NF-κB高表达活性可降低炎症反应。研究显示，喹吡罗（guinpirole）和罗匹尼罗（ropinirole）可通过增强α晶状体球蛋白B与NF-κB的胞质结合活性，减少NF-κB表达，明显降低脑出血后的炎症损伤［12］。核受体77的过度表达能降低NF-κB活性，减少炎症因子和黏蛋白5ac的表达，从而抑制过敏性哮喘的慢性气道炎症和黏液生成［13］。

2　NF-κ B信号通路在SCI中的作用

SCI后NF-κB水平明显升高，且iNOS、胱天蛋白酶3、TNF-α、IL-1β、IL-6以及胶质原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）阳性细胞表达增加［14］。SCI后，在胶质细胞、神经元等细胞中，NF-κB信号通路过度活化，主要介导损伤后高度炎症效应，另外还可促使细胞凋亡、瘢痕形成和细胞毒反应等。

2.1NF-κ B信号通路活化促进SCI后炎症反应

适度的炎症可抵御病原、促进损伤组织的修复，然而过度的炎症反应则会阻碍神经细胞的修复和再生，进一步导致组织损伤、细胞死亡、轴突脱髓鞘等。由于SCI后血脊髓屏障破坏，外周血白细胞进入中枢神经系统，与原本定居脊髓组织并在损伤后活化的小胶质细胞和星形胶质细胞共同调控继发的炎症反应。这些细胞产生的炎症相关因子主要包括TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8以及这些分子的调控者NF-κB［15-16］。NF-κB几乎存在于脊髓组织所有的细胞中，最主要的功能是调控炎症相关基因的转录，通过NF-κB信号通路的活化引起SCI后炎症反应以及继发性神经损害。研究发现，抑制星形胶质细胞中的NF-κB活性可减少炎症因子的表达，促进损伤后脊髓功能恢复［17］。Yang等［18］发现，SCI后NF-κB异常高表达，高压氧治疗通过下调高迁移率族蛋白B1/NF-κB表达，减轻SCI后炎症。

SCI后出血、缺血低氧等应激和促炎因子激活IKK，导致IκB磷酸化，从而激活NF-κB信号通路。p65转位至细胞核后，通过上调编码炎症相关因子基因的表达，诱导基因转录，增加TNF-α和IL-1β等的合成和释放。这些炎症介质又反过来激活NF-κB信号通路，使得IL-6和IL-8等表达增多。由此形成的细胞外正反馈调节，可放大炎症效应，加重SCI后神经损伤［19］。此外，Han等［20］报道，用IKK抑制剂抑制NF-κB信号通路，可降低细胞间黏附分子-1 （intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表达，减少损伤后炎症细胞渗入。NF-κB信号通路活化后调控ICAM-1基因的表达，诱导产生的ICAM-1又转而促进SCI后炎症细胞的募集和炎症反应的发生。在正常情况下，由于负反馈调节机制的存在，NF-κB的活性是暂时的。在细胞内，NF-κB活化后，其抑制蛋白IκBα、A20基因表达亦上调，从而限制了NF-κB的活性。IκBα可直接与胞浆中的NF-κB结合而抑制其转录活性，也可结合细胞核中的NF-κB并使其转回至胞浆。A20则通过抑制IKK复合物的催化活性发挥负反馈作用。NF-κB活化的同时，无转录活性的p50同源二聚体生成增多，可与p50/p65竞争DNA上的κB位点［21-22］。SCI后由于各种原因导致上述负反馈调节机制被破坏，使得NF-κB呈持续激活状态而引起高度的炎症反应（图1）。

2.2NF-κ B信号通路在SCI后其他继发损伤中的作用

NF-κB信号通路激活产生的细胞因子不仅介导损伤处炎症细胞浸润，加重炎症反应，而且能促使细胞凋亡、胶质瘢痕形成等继发性损害。SCI后，TNF-α通过B淋巴细胞瘤-2家族中Bax基因调节的线粒体介导的信号通路，诱导神经前体细胞发生凋亡［23］。IL-1β主要由小胶质细胞表达，可诱导SCI后多种神经细胞发生凋亡。Li等［24］用米诺环素等药物抑制TLR4-小胶质细胞-NF-κB/IL-1β正反馈通路，发现脊髓缺血再灌注损伤后，神经炎症和细胞凋亡均明显减轻。炎症因子刺激星形胶质细胞增生，促进瘢痕形成和严重阻碍轴突再生。实验检测发现，SCI后组织内TNF-α，IL-1β和NF-κB等水平增高，细胞内GFAP产生增多，胶质瘢痕增生明显［25］。NF-κB诱导iNOS高表达，产生大量的NO破坏血管内皮细胞导致血管渗漏，NO与超氧阴离子反应生成过氧亚硝酸盐阴离子，后者的强氧化性可导致细胞毒反应。Jiang等［26］报道白杨素（chrysin）抑制SCI后炎症反应和iNOS通路，促进神经功能恢复。

3　姜黄素对SCI的修复作用

姜黄素（curcumin）作为一种具有抗炎活性的天然植物多酚，能多靶点、多途径地抑制NF-κB信号通路，阻断NF-κB介导的炎症效应。Lim等［27］发现，在细菌感染后，应用姜黄素可明显降低NF-κBp65亚基的DNA结合活性，减少组织的炎症反应。而在SCI后，应用姜黄素治疗可明显抑制继发的炎症损伤，有效促进损伤后脊髓功能的恢复（图1）。

3.1黄素药学特征

姜黄素是一种从印度香料植物姜黄的干燥根茎中分离出来的橙黄色天然植物多酚。姜黄素，1，7-双（4-羟基-3-甲氧基苯基）-1，6-庚二烯-3，5-二酮［28］，是姜黄的主要活性成分，可穿透血脑屏障。姜黄素具有多种生物学和药理学特性，如抗炎、抗氧化、抗感染、抗肿瘤以及对心、神经、肝、肾等保护作用，且无剂量限制毒性［29-30］。

3.2姜黄素抑制NF-κ B信号通路的作用机制

目前，对姜黄素抑制NF-κB信号通路作用机制的研究在SCI方面较缺乏，由其在大脑炎症等方面的研究推测出姜黄素可抑制由TNFR，TLR和NF-κB诱导性激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threonine kinase，Akt）等诱导的NF-κB活性。其中，TLR4是姜黄素抑制NF-κB信号通路的一个重要靶点。Tu等［31］报道，局灶性脑缺血后应用姜黄素，TLR2，TLR4，NF-κB以及TNF-α，IL-1β等炎症因子的表达均降低，认为姜黄素很有可能通过抑制TLR2/4-NF-κB信号通路发挥抗炎与神经保护的作用。髓系分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）作为TLR4的重要衔接蛋白，可引起下游的NF-κB活化和炎症效应，姜黄素能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路减少脑外伤后炎性损伤［32］。此外，抑制Akt也是姜黄素抑制NF-κB信号通路的重要途径。姜黄素可通过上调脑啡肽酶而抑制Akt/NF-κB信号通路及其下游炎症分子的表达，减轻阿尔茨海默病脑组织的慢性炎症［33］。

图1　NF-κ B信号通路活化过程和姜黄素抑制NF-κ B信号通路的作用机制.箭头表示激活，横杠表示抑制.IκBα：NF-κB抑制蛋白α：IKK，IκB激酶；TLR：Toll样受体；TNFR：肿瘤坏死因子受体；IL-R：白细胞介素受体；ICAM-1：细胞间黏附分子1；IL-1：白细胞介素1；TNF-α：肿瘤坏死因子α；Akt：丝氨酸/苏氨酸激酶.

3.3姜黄素抑制NF-κ B信号通路在SCI修复中的作用

SCI后24 h的损伤组织中TNF-α和NF-κB的mRNA和蛋白质水平显著升高，经姜黄素处理后TNF-α和NF-κB的表达被有效抑制［34］。姜黄素通过抑制SCI后NF-κB信号通路，阻断NF-κB的过度活化，降低趋化因子、黏附分子、TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子以及炎症酶iNOS和COX-2的表达，进而减少损伤后组织中炎症反应、细胞凋亡和胶质瘢痕形成等继发性损害，促进脊髓损伤修复。研究表明，姜黄素能抑制SCI后NF-κB的DNA结合活性和小胶质细胞释放炎症介质，降低IL-1β和NO的表达，减少细胞凋亡和瘢痕形成［35］。姜黄素抑制NF-κB，TNF-α和IL-1β等炎症相关因子和细胞内GFAP的表达，减少SCI后瘢痕形成，改善细胞生长环境与促进神经纤维再生［25］。

姜黄素可通过作用于TLR4抑制其引发的NF-κB信号通路活化，且很有可能经TLR4/MyD88/NF-κB通路减少SCI后NF-κB产生和炎症性损伤。Ni等［36-37］报道，在发生SCI 72 h后，组织损伤处TNF-α，IL-1β 和IL-6等聚集明显，姜黄素可通过抑制TLR4/NF-κB炎症信号通路，明显下调SCI后炎症因子的表达，促进运动功能恢复，也能减少细胞凋亡和组织水肿。IKK及其上游激酶Akt是姜黄素抑制NF-κB信号通路的重要靶点。Aggarwal等［38］认为，姜黄素能使Akt和IKK的活性降低，从而阻碍IκBα的磷酸化，抑制NF-κB活性及其调节的炎症基因表达。姜黄素还可通过抑制NF-κB信号通路活化过程中的IκBα降解和p65/p50核转位，减少炎症细胞因子产生以及发挥促进脊髓功能恢复的作用。Wang等［35］和Wang等［35，39］均认为，姜黄素固体脂质纳米粒或姜黄素是通过抑制IKK活性和IκBα的降解而阻断NF-κB信号通路的。此外，还有研究认为，姜黄素的抗炎作用与人核因子E2相关因子2（nuclear factorerythroid 2-related factor 2，Nrf2）有关。Nrf2能限制SCI后NF-κB的活性上调，姜黄素可通过诱导Nrf2活化，抑制损伤脊髓组织中NF-κB的激活与炎症因子产生，明显减轻了运动障碍、组织水肿与细胞凋亡［16］。综上所述，姜黄素具有多种途径抑制NF-κB信号通路从而减弱炎症反应，达到抗炎效果，发挥促进脊髓组织修复及功能恢复的作用。

4　结语

NF-κB信号通路在SCI后可被多种刺激信号激活，具有介导炎症反应的作用。姜黄素是一种具有抗炎效应的天然植物成分，能多靶点地抑制NF-κB信号通路的活化，降低炎症因子的水平，减少细胞凋亡、胶质瘢痕形成等继发性损伤。应用姜黄素治疗SCI、促进脊髓功能恢复、改善预后具有十分广阔的前景，而抑制NF-κB信号通路将成为一个重要的靶点，为临床治疗SCI提供新思路。

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Effect of curcumin on spinal cord injury repair via inhibiting NF-κ B signalling pathway：research progress

GAO Meng-dan，LIN Jing-quan，TONG Liang，ZHANG Jin-yi，HAN Na，LIU Xue-hong
（Medical College，Shaoxing University，Shaoxing 312000，China）

Inflammation response is the most crucial link in the pathogeneses of spinal cord injury （SCI），and is the basis of secondary damage.NF-κB Signalling pathway is activated excessively after SCI，so that numerous NF-κB possessing biological activities is quickly translocated into the nuclear and regulates the target genes，resulting in heightened inflammation and further tissue damage. Suppressing NF-κB signalling pathway and controlling inflammation response effectively are effective approaches to promoting SCI repair.It is found that curcumin has multiple target molecules to suppress NF-κB signalling pathway，block the excessive activation of NF-κB and reduce the expression of proinflammation cytokines，which plays an important role in SCI repair.This article discusses NF-κB signalling pathway，the contribution of NF-κB signalling pathway to SCI and the role of curcumins inhibition of NF-κB signalling pathway in SCI.

curcumin；NF-κB signalling pathway；spinal cord injury

The project supported by Zhejiang provincial Natural Science Foundation（LY15H17000）；and Public Technology Applied Research Projects of Shaoxing City（2013D10035）

LIU Xue-hong，Tel：（0575）88345099；E-mail：liuxueh6588@126.com

R285.5，R966

A

1000-3002-（2016）03-0272-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.03.014

2015-09-07接受日期：2016-02-25）

（本文编辑：乔虹）

浙江省自然科学基金（LY15H170001）；绍兴市公益性技术应用研究计划资助项目（2013D10035）

高梦丹（1993-），女，本科在读，E-mail：gmd2752@sina.com

刘学红，E-mail：liuxueh6588@126.com，Tel：（0575）88345099