52例原发性闭经患者的细胞遗传学及临床特征分析

蔡雯，谭容容，吴洁

(江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院，江苏省妇幼保健院妇产科，南京　210029)



52例原发性闭经患者的细胞遗传学及临床特征分析

蔡雯，谭容容，吴洁*

(江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院，江苏省妇幼保健院妇产科，南京210029)

目的通过分析原发性闭经患者的细胞遗传学及临床特征，探讨原发性闭经与染色体异常的关系。方法对2014年10月至2016年3月在江苏省人民医院妇科门诊就诊的52例原发性闭经患者进行染色体核型及临床特征分析。结果52例原发性闭经患者中染色体核型正常(46，XX)者27例，占51.92%(27/52)；核型异常者25例，占48.08%(25/52)。25例异常核型中，性染色体异常21例(84.00%，主要为45，XO、45，X嵌合体和46，XY)，常染色体异常4例(16.00%)。临床诊断为特纳综合征(Turner’s 综合征，16例)、46，XY单纯性腺发育不全(Swyer’s综合征，5例)、苗勒管发育不全综合征(MRKH综合征，8例)、嗅觉缺失综合征(Kallmann’s 综合征，4例)、特发性低促性腺激素性腺功能减退症(IHH，15例)和常染色体异常(4例)。结论染色体异常是原发性闭经的重要病因之一，其中性染色体异常最常见，包括Turner’s 综合征和Swyer’s综合征，而MRKH综合征、Kallmann’s 综合征以及IHH患者的核型正常。因此对原发性闭经患者常规进行染色体核型检查重要且必要，早期行病因诊断，可为下一步临床诊治提供依据。

原发性闭经；细胞遗传学；染色体核型；临床特征

【Abstract】

Objective：To investigate the relationship between the primary amenorrhea and chromosomal abnormalities through analysis of cytogenetic characteristics and clinical features in patients with primary amenorrhea.

Methods：The chromosomal karyotype detection and clinical characteristics of 52 patients with primary amenorrhea in the Department of Gynecology & Obstetrics of Jiangsu Province Hospital from October 2014 to March 2016 were analyzed.

Results：Twenty seven patients with normal karyotype (46，XX) were found in the 52 patients with primary amenorrhea，accounting for 51.92% (27/52). Twenty five patients were abnormal karyotype，and the proportion of which was 48.08% (25/52). The patients with abnormal karyotype included 21 patients with sex chromosome abnormalities (84.00%，21/25)，which were mainly for 45，XO，46，XY and 45，X chimera，and 4 patients with autosomal karyotype abnormalities (16.00%，4/25). Clinical diagnosis showed as Turner’s syndrome (16 patients)，46，XY pure gonadal dysgenesis (Swyer’s syndrome，5 patients)，Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome (MRKH syndrome，8 patients)，anosmia syndrome (Kallmann’s syndrome，4 patients)，idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH，15 patients) and autosomal karyotype abnormalities (4 patients).

Conclusions：Chromosome abnormality is one of the important reasons of primary amenorrhea，of which sex chromosome abnormality is the most common，including Turner’s syndrome and Swyer’s syndrome，while the karyotype of MRKH syndrome，Kallmann’s syndrome and IHH is normal. Therefore the conventional karyotype examination in patients with primary amenorrhea is important and necessary. Early etiological diagnosis should be made in order to provide the basis for clinical diagnosis and treatment of primary amenorrhea.

(JReprodMed2016，25(9)：805-809)

原发性闭经(primary amenorrhea)是指女性年龄超过14岁、第二性征未发育，或年龄超过16岁、第二性征已发育，月经未来潮[1]。原发性闭经发病率约为1/1 000，多为遗传学因素或先天性发育异常引起，约30%患者伴有生殖道异常。本文通过对原发性闭经患者进行临床特征与染色体核型的分析，探讨原发性闭经患者的染色体异常情况，为临床上原发性闭经的诊断与治疗提供依据。

资料与方法

一、研究对象

收集2014年10月至2016年3月在江苏省人民医院妇科门诊就诊的52例原发性闭经、社会性别及外生殖器表现为女性的患者进行分析。初诊年龄为14～33岁。就诊原因主要为原发性闭经、第二性征发育不良、生长发育迟缓和原发性不孕等。记录研究对象的一般情况及临床特征。

本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意，并签署同意书。

二、方法

收集患者外周血，染色体核型均采用细胞培养、G显带方法计算50个细胞，嵌合体病例计算100个细胞，畸变或嵌合体的核型最少有6个相同。

生殖激素的水平应用化学发光法测定。

结　　果

一、一般临床资料

本研究分析了52例原发性闭经患者，平均年龄为(19.63±4.44)岁，体重指数(BMI)平均为(22.33±3.20)kg/m2。

对原发性闭经患者的临床诊断进行分类，特纳综合征(Turner’s 综合征，TS)占30.77%(16/52)，46，XY单纯性腺发育不全(Swyer’s综合征)占9.62%(5/52)，苗勒管发育不全综合征(MRKH综合征)占15.38%(8/52)，嗅觉缺失综合征(Kallmann’s 综合征，KS)占7.69%(4/52)，特发性低促性腺激素性腺功能减退症(IHH)占28.85%(15/52)，常染色体异常占7.69%(4/52)(表1)。

25例染色体异常核型中主要为Turner’s综合征和Swyer’s综合征，分别占64.00%(16/25)和20.00%(5/25)，常染色体异常占16.00%(4/25)(表1)。

二、染色体核型检测结果

52例原发性闭经患者的染色体核型结果显示，核型异常共25例，占48.08%。其中性染色体异常21例，占异常核型的84.00%，以45，XO、45，X嵌合体和46，XY较为多见，分别占全部异常核型的24.00%(6/25)、28.00%(7/25)和20.00%(5/25)；X染色体结构异常的占12.00%(3/25)；常染色体异常的占16.00%(4/25)(表2)。

表1　52例原发性闭经患者临床特征分析

表2　52例原发性闭经患者染色体核型分析

三、血清激素水平分析

所有患者的性激素检查结果显示：Turner’s综合征患者的卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)升高而雌二醇(E2)降低，其中FSH>40 U/L有12例，FSH在10～40 U/L有4例；Swyer’s 综合征患者FSH和LH均升高且E2降低，FSH>40 U/L；而KS和IHH患者的FSH、LH和E2水平较低，LH和FSH<1 U/L；MRKH综合征和常染色体异常患者的性激素水平在正常范围。

讨　　论

原发性闭经是妇科内分泌疾病的一种临床症状。我们在52例患者中共检出染色体异常25例，占48.08%，其中性染色体异常21例，占核型异常的84.00%，提示性染色体异常是原发性闭经患者的主要原因。我们的资料结果显示，原发性闭经异常核型以Turner’s综合征和Swyer’s 综合征为主，其次为MRKH综合征、KS及IHH。现将上述疾病的临床特征与处理原则分析如下：

Turner’s综合征在1959年被证实系性染色体畸变所致，由Turner在1938年首先报道。该病在新生女婴中发病率为1/2 130[2]，据统计我国发病率为1/2 900。患者的卵巢组织被条束状纤维所取代，故缺乏女性激素，临床出现原发性闭经和第二性征不发育，伴身材矮小、面部多痣、蹼颈、后发际低、腭高耳低、肘外翻及心脏畸形等。染色体核型主要为45，XO，此外可见多种嵌合体。性激素检查常提示FSH>40 U/L，但也有些嵌合型患者的FSH在10～40 U/L范围内，LH也明显升高，E2甚低。本研究中Turner’s综合征占异常核型64.00%，略低于其他研究，考虑可能与研究对象的来源和病例数量有关。此外，本研究中见1例有“二尖瓣反流，三尖瓣反流”。

Swyer’s综合征是指由于某些因素导致胚胎时期不同程度的性腺分化异常，是Swyer于1955年首次提出，是一种比较少见的性发育异常疾病。其发病率很低，约为 1/80 000[3]。临床特征为原发性闭经、第二性征不发育、身材较高大、无睾丸、女性表型、正常苗勒管结构和条索状性腺[4]，其输卵管、子宫和阴道发育正常。染色体核型检查为46，XY。生殖激素检查示FSH>40 U/L，LH也显著高于正常水平，E2水平低。本病性腺肿瘤的发病率为20%～30%，40岁时可达80%[3]，以性母细胞瘤和无性细胞瘤多见。由于该病临床较少见，临床医生对此认识不足，往往延误诊断及治疗[5]。本文中5例患者有4例已行腹腔镜下性腺切除手术，术后病理均提示为输卵管、附睾、睾丸样组织以及原始性腺组织等。

MRKH综合征由Mayer提出来，Rokitansky后来发表一篇病例报道。1910年，Küster写出了首篇该综合征的综述。Hauser和Schreiner在1961年首次以Mayer-Rokitansky-Küster综合征命名该病，最后加入Hauser，成为MRKH的正式命名。该病发生率约为1/4 500[6]。由于胚胎时期中肾管正常退化，但双侧副中肾管形成子宫段未融合或融合后不久即停止发育，从而导致先天性无子宫、始基子宫及其他子宫畸形，伴有无阴道或阴道上端闭锁。第二性征发育正常，输卵管、卵巢正常，有排卵。染色体核型和性激素检查正常，有时可合并泌尿生殖道发育异常。本研究中见2例一侧肾缺如，肾功能目前正常。目前研究证实，苗勒管发育异常可能是一种与环境相关的多基因/多因素疾病，并且有家族遗传性倾向和聚集性[7-8]，值得重视。

IHH的原因尚不明确，一部分可能是因基因突变导致的中枢性闭经，其促性腺激素释放激素(GnRH)神经元胚胎期未能从嗅板向下丘脑成功迁移，导致下丘脑完全或部分性丧失合成及分泌GnRH的能力，造成腺垂体促性腺激素细胞不能够完成正常脉冲分泌，进而影响卵巢功能出现系列性腺功能减退症状[9]。若合并嗅觉障碍即为Kallmann’s 综合征，该综合征是1944年由Kallmann报道9例家族性性腺功能减退合并嗅觉丧失或减退而得名[10]。本病男女均可发病，男性发病率约为1/10 000，女性发病率约为1/50 000。临床表现为原发性闭经、第二性征发育异常、嗅觉减退或丧失，但女性内生殖器分化正常。染色体核型正常。由于下丘脑合成和分泌GnRH缺陷或下降，导致FSH特别是LH的分泌功能低下，因此LH和FSH<1 U/L，E2水平也低下。目前证实Kallmann's综合征是由于Xp22.3的 KAL-1 基因缺陷所致，特发性低Gn性闭经部分是由于GnRH-受体1基因突变所致[11]。本病需与46，XX单纯性腺发育不全鉴别，后者其性激素检查的FSH、LH明显升高而E2水平低。

原发性闭经对患者及其家庭影响巨大，目前临床上主要是激素治疗(HRT)和手术治疗。对于Turner's综合征、Kallmann's综合征和IHH，主要通过HRT促进生殖器官和第二性征的发育，防治骨质疏松和心血管疾病的发生。用药之前建议行手腕部的X摄片了解骨龄，并采用青春期小剂量雌激素诱导疗法及随后周期性雌孕激素治疗[12]。最新研究证实，雄激素对于促进青春期生长发育有效[13]，可考虑同时应用雄激素。对于MRKH综合征患者，主要是通过阴道成形术以满足性生活需求。Swyer’s综合征和45，XO/46，XY嵌合体，因为含Y染色体，具有性腺肿瘤的高危因素，处理以预防性性腺切除为原则[14]。

在生育方面，卵母细胞捐赠是目前已在世界范围内迅速普及的一项辅助生育技术，它为一些年龄大、卵巢功能减退、卵巢早衰(POF)、卵巢切除手术、染色体异常和反复试管婴儿助孕失败的患者提供了妊娠的机会[15]。因Turner's综合征患者性腺发育不良，有效的治疗可通过赠卵体外受精-胚胎移植(IVF-ET)实现生育；对于Swyer’s综合征，可在手术后行赠卵IVF-ET；MRKH综合征患者先天性无子宫或仅是始基子宫，自然妊娠无望，但国外已有报道首例MRKH综合征的患者子宫移植后的活产，2015年国内也首例报道将母亲子宫移植给先天性无子宫无阴道的女儿的手术获得成功，这无疑给包括MRKH综合征在内的先天性无子宫的患者带来了一线光明，因此子宫移植在未来也许会成为这些患者的选择；Kallmann's综合征和IHH患者可采用诱发排卵的方法获得妊娠[16]，必要时行辅助生殖技术。另本研究中的4例常染色体异常，为倒位或易位携带者，虽表型和智力一般正常，但其子代发生流产、死胎、畸形的几率较高，所以应在孕前行遗传学咨询，在孕早期行产前诊断。

总之，染色体异常是原发性闭经的重要原因之一，主要表现为Turner's综合征和Swyer’s综合征，而MRKH综合征、KS以及IHH核型可正常。因此对原发性闭经患者常规进行核型检查是重要的且是必要的，早期行病因诊断，尽早行HRT和手术治疗，综合评估，关注预后及子代患病的风险，提高生活质量，使更多原发性闭经的患者获益。

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[编辑：侯丽]

Analysis of cytogenetic and clinical characteristics in the 52 patients with primary amenorrhea

CAI Wen，TAN Rong-rong，WU Jie*

DepartmentofGynecology&Obstetrics，JiangsuProvinceHospital/TheFirstAffiliatedHospitalwithNanjingMedicalUniversity，JiangsuWomen&ChildrenHealthHospital，Nanjing210029

Primary amenorrhea；Cytogenetics；Chromosomal karyotype；Clinical characteristics

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.008

2016-04-28；

2016-05-17

蔡雯，女，江苏盐城人，硕士研究生，生殖内分泌专业.(*

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